НИИ
медицинской
генетики

Патогенные аллельные варианты гена рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛНП) LDLR вызывают наследственное заболевание семейную гиперхолестеринемию (СГХС), приводящую к атеросклеротическим поражениям сосудов. Несмотря на то что эндотелий участвует в патогенезе СГХС, мало известно о том, как эндотелиальные клетки сосудов различаются у людей с нормальными и патогенными аллелями LDLR.

Выявление наследственной основы преэклампсии остается актуальным направлением для медицинской генетики. Несмотря на многочисленные попытки поиска главных предопределяющих факторов, до настоящего времени не сформулировано общепринятых гипотез патогенеза этого осложнения беременности ввиду многофакторной природы рассматриваемой патологии. Одним из прогрессивных подходов к изучению сложных заболеваний является модельный анализ ген-генных взаимодействий, позволяющий выделять из большого массива факторов те сочетания генотипов, которые могут определять высокий или низкий риск предрасположенности в рамках рассматриваемой патологии. В представленной работе анализ межгенных взаимодействий применен для создания модели, прогнозирующей риск тяжелого течения преэклампсии, получены ключевые сочетания генов, предрасполагающие к развитию преэклампсии в русской популяции. Впервые был продемонстрирован прогностический потенциал сочетаний локусов rs3774298 BCL6 и rs2071045 LEP в отношении развития тяжелой формы исследуемой патологии (OR = 2,97). Дополнительно установлено, что полиморфный вариант rs3774298 гена BCL6 локализуется в функционально активном регионе генома, расположенном в сайте связывания транскрипционного фактора CTCF, который может функционировать как активатор транскрипции, так и репрессор, что подчеркивает роль регуляторных систем клетки в механизмах формирования и течения преэклампсии.

Задержка роста плода - осложнение беременности, определяемое как неспособность плода реализовать свой генетически обусловленный потенциал роста. Несмотря на высокую социальную и медицинскую значимость этой проблемы, к настоящему времени точный патогенез задержки роста плода не известен, поэтому несомненный интерес представляет анализ молекулярно-генетических механизмов данной патологии в рамках подходов, использующих современные высокопроизводительные технологии массового параллельного секвенирования. В настоящем обзоре мы сконцентрировались на анализе данных, полученных в исследованиях генетической компоненты задержки роста плода, авторами которых использованы технологии массового параллельного секвенирования и осуществлено полнотранскриптомное профилирование. Результаты полногеномного анализа экспрессии генов плацентарной ткани позволяют выделить 1430 дифференциально экспрессирующихся при задержке роста плода и физиологической беременности генов, из которых только 1% найден хотя бы в двух работах. Эти дифференциально экспрессирующиеся гены вовлечены в сигнальный путь Wnt/p-катенина, который играет важную роль в миграции клеток, формировании нейронных паттернов и органогенезе во время эмбрионального развития. Общие гены ассоциированы как с акушерскими и гинекологическими заболеваниями, так и с различными соматическими состояниями из групп нейродегенеративных, сердечно-сосудистых заболеваний, психических расстройств, что, вероятно, отражает их вовлеченность в развитие постнатальных последствий задержки роста плода. Результаты нашей работы не только указывают на потенциальные молекулярные механизмы и ключевые гены, лежащие в основе задержки роста плода, но также свидетельствует о важной роли ген-генных коммуникаций в механизмах реализации этой патологии: около 30% продуктов всех идентифицированных дифференциально экспрессирующихся генов взаимодействуют между собой в рамках одной генной сети. В целом, полногеномное секвенирование РНК в совокупности с анализом белок-белковых взаимосвязей, представляет собой перспективное направление в исследованиях развития и функционирования плаценты, а также идентификации молекулярно-генетических механизмов заболеваний, связанных с плацентарной недостаточностью, в том числе с задержкой роста плода.

Аневризма аорты (АА) – жизнеугрожающее состояние с высокой распространённостью и риском развития тяжёлых осложнений. Цель настоящего обзора заключалась в обобщении накопленных к настоящему времени данных о роли длинных некодирующих РНК (lncRNA) в развитии АА различной локализации. За менее чем 10-летний период исследований lncRNA при АА с использованием экспериментальных и биоинформатических подходов получены сведения, подтверждающие вовлечённость молекул данного класса в критические для развития аневризмы метаболические пути и патогенетические звенья. Вне зависимости от локализации патологического процесса (грудная, брюшная аорта), установлены изменения уровней экспрессии различных lncRNA в ткани поражённых сосудов. Зарегистрирована согласованность изменений уровня экспрессии lncRNA, мРНК и микроРНК в тканях аорты при развитии АА и выявлен ряд патогенетически значимых для биохимических путей и клеточных процессов регуляторных сетей, в которых lncRNA выступает в качестве конкурирующей эндогенной РНК (сеRNA-сети). При этом, с одной стороны, одна и та же lncRNA может вовлекаться в различные сеRNA-сети и регулировать разные биохимические и клеточные события, с другой – один и тот же патологический процесс контролируется разными lncRNA. Несмотря на некоторую общность патогенеза и на перекрывание спектра lncRNA, для абдоминальной и торакальной АА не описаны идентичные сеRNA-сети. Установлены также потенциально значимые для патогенеза АА взаимодействия между lncRNA и белковыми молекулами, в том числе вовлечёнными в эпигенетические процессы на других уровнях. Для некоторых lncRNA наблюдали корреляции уровня экспрессии с клинически значимыми при АА параметрами аорты и биохимическими показателями. Выявление функционально значимых для развития аневризмы регуляторных РНК имеет значение для уточнения патогенеза заболевания, а также создаёт основу для ранней диагностики и разработки новых профилактических и терапевтических препаратов.