Изучали связь полиморфного варианта гена митохондриальной ДНК-полимеразы гамма (POLG rs2238296) в совокупности с однонуклеотидными полиморфными вариантами генов антиоксидантной системы организма (митохондриального фактора транскрипции А (TFAM rs1937), супероксиддисмутазы (SOD2 rs4880), глутатионпероксидазы (GPX1 rs1050450), каталазы (CAT rs1001179), параоксоназы 1 (PON1 rs854560) и НАДФ-Н оксидазы (CYBA rs4673)) с особенностями постинфарктного ремоделирования левого желудочка (ЛЖ). Были обследованы 153 пациента с ишемической болезнью сердца (137 мужчины и 16 женщин) в возрасте 56 (50; 60.5) лет. Генотипирование осуществляли с помощью полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. При анализе распределения частот генотипов вариантов исследуемых генов не было обнаружено существенной разницы по генам SOD2, GPX1, CAT, PON1, TFAM в исследуемых группах. В отношении генов POLG и CYBA были установлены значимые различия: генотип СС rs2238296 гена POLG встречался у каждого третьего пациента с аневризмой ЛЖ (30.3%), тогда как в группе без аневризмы – только в каждом восьмом случае (12.3%, р = 0.006). Генотип СС rs4673 гена CYBA встречался у каждого второго пациента с аневризмой (51.8%) и у 32% – без аневризмы ЛЖ (р = 0.01). Пациенты с сочетанием генотипов СС (POLG) и СС (CYBA) были представлены исключительно мужчинами более молодого возраста, которые характеризовались менее отягощенным коморбидным фоном, в сравнении с больными, имеющими другой генотип указанных генов. При этом величина фракции выброса ЛЖ у таких пациентов была существенно ниже (40 (27; 52) и 50 (40; 61), р = 0.006), а развитие аневризмы ЛЖ регистрировалось в 73% случаев.

Noncoding RNAs (ncRNAs) play an important regulatory role in the activity of genes essential for the development and functioning of cardiovascular system. Intragenic ncRNAs are coordinately regulated and/or expressed with their host genes, including ncRNAs the genes of which are located in the regions of cardiomyopathy (CMP) related genes. This review summarizes the results from studies analyzing the involvement of intragenic ncRNAs in the functioning of the heart in normal conditions and during the development of CMPs of different origin. The intragenic CMP-associated ncRNAs most actively recruited to the study are microRNAs (miR-1, miR-133a, miR-208a, miR-208b, miR-324, miR-490, miR-499a), as well as long ncRNAs (MHRT, TTN-AS1, and KCNQ1OT1). It was demonstrated that the levels of these ncRNAs in the myocardium were dynamically regulated in ontogeny, depending on gender and the heart’s anatomical part. Expression of these ncRNAs in the myocardium/blood serum in humans and animal models is changed under the influence of exogenous and endogenous factors, demonstrating an association with clinical features during the CMP development and progression. The change in the ncRNA levels preceding clinical manifestation of the disease, the reported possibility of arresting the development of CMP, and even the restoration of normal phenotype by controlling the levels of these regulatory molecules point to their involvement in the pathogenesis of the disease. MicroRNAs and long ncRNAs, the genes of which overlap in location with the CMP related genes, participate in different metabolic processes that are important for normal functioning of the heart, including the involvement in epigenetic processes.

Некодирующие РНК (нкРНК) играют важную роль в регуляции активности генов, значимых для развития и функционирования сердечно-сосудистой системы. Внутригенные нкРНК координированно регулируются и/или экспрессируются с их генами-хозяевами, включая нкРНК, гены которых локализованы в области генов кардиомиопатий (КМП). Обзор посвящен обобщению результатов исследований участия внутригенных нкРНК в функционировании сердца в норме и при развитии КМП различного генеза. К числу наиболее активно привлекавшихся к исследованию ассоциированных с КМП внутригенных нкРНК относятся микроРНК (miR-1, miR-133a, miR-208a, miR-208b, miR-324, miR-490, miR-499a) и длинные нкРНК (MHRT, TTN-AS1 и KCNQ1OT1). Установлено, что уровень данных нкРНК в миокарде характеризуется онтогенетической динамикой, зависит от пола и анатомического отдела сердца. Их экспрессия изменяется в миокарде/сыворотке крови у человека и модельных животных при воздействии экзогенных и эндогенных факторов, демонстрируя ассоциацию с клиническими особенностями при развитии и прогрессии КМП. Изменение уровня нкРНК до появления клинических признаков болезни, зарегистрированная возможность приостановки развития КМП и даже восстановление нормального фенотипа посредством управления уровнями данных регуляторных молекул свидетельствуют об их вовлеченности в патогенез заболевания. микроРНК и длинные нкРНК, гены которых перекрываются по локализации с генами КМП, участвуют в различных метаболических процессах, значимых для нормального функционирования сердца, в том числе посредством вовлеченности в эпигенетические процессы.

The ATOX1 (Antioxidant Protein 1) is a human copper metal chaperone that plays an important role in cellular copper homeostasis. The protein is responsible for cytosolic copper absorption from CTR1 (copper transporter 1) and transport to the copper pumps in the Trans Golgi network to the ATP7A and ATP7B proteins. This review collects data on the antioxidant role of ATOX1, the gene role’s in the angiogenesis regulation and cancer cell proliferation, and its role in the pathogenesis of copper-induced diseases—Wilson–Konovalov disease and Menkes disease.

Белок ATOX1 (Antioxidant Protein 1) представляет собой медный металлошаперон человека, который играет важную роль в клеточном гомеостазе меди. Белок ответственен за захват цитозольной меди с CTR1 (транспортер меди 1) и перенос на медные насосы в транс-сети Гольджи к белкам ATP7A и ATP7B. В настоящем обзоре были собраны данные об антиоксидантной роли ATOX1, роли гена в регулировании ангиогенеза и пролиферации раковых клеток, а также роли в патогенезе медь-индуцированных заболеваний – болезни Вильсона–Коновалова и болезни Менкеса.

Neurological and mental diseases, such as schizophrenia, Alzheimer’s disease, bipolar disorder, and Parkinson’s disease, have complex phenotypes with cognitive impairment. These diseases are socially significant pathologies and serious problems for world health and are distinguished by the multilevel nature of genetic information. A number of active genes are involved in the formation of the final phenotype. Thus, it is necessary to apply the analysis of biological networks aimed at identifying the interacting genes and proteins that lead to the pathogenesis of the disease in order to understand the molecular mechanisms underlying the studied pathology. In this study, various online resources and databases were used to implement this approach: WebGestalt, Gene Ontology, and STRING. A protein–protein interaction network was obtained where two subnets are distinguished, one of which is involved in the risk of developing schizophrenia and the other in the risk of developing Alzheimer’s disease.

Расстройства неврологического и психического спектра, такие как шизофрения, болезнь Альцгеймера, биполярное расстройство, болезнь Паркинсона, представляют собой сложно наследуемые многофакторные заболевания человека с нарушениями когнитивных функций и являются социально значимыми патологиями, представляющими серьезную проблему для мирового здравоохранения. Данные заболевания отличаются многоуровневым характером реализации генетической информации, и в формировании окончательного фенотипа принимает участие целый ряд совместно действующих генов. В связи с этим для понимания молекулярных механизмов, лежащих в основе изучаемой патологии, следует применить анализ биологических сетей, направленный на выявление взаимодействующих генов, продукты которых приводят к развитию заболевания. В настоящем исследовании для реализации такого подхода в отношении фенотипов с нарушениями когнитивных функций человека были использованы различные онлайн-ресурсы и базы данных: WebGestalt, GeneOnto-logy, STRING. С помощью биоинформатических инструментов была получена сеть белок-белковых взаимодействий, где выделяются две подсети, одна из которых участвует в риске развития шизофрении, а другая – в риске развития болезни Альцгеймера.

The biased expression of parental alleles plays a fundamental role in the formation of the placenta as a multifunctional organ necessary for the development and survival of the fetus. First of all, this is expressed in the phenomenon of imprinting, where only a maternal or paternal allele is expressed in placental cells. The placenta uses an extended range of imprinting mechanisms compared to the embryo: histone modifications that suppress or, conversely, activate the expression of nearby genes, regulatory sequences and genes derived from retroviruses or retrotransposons, which are microRNAs that function as antisense RNAs and participate in transcriptional and post-transcriptional regulation of gene expression. In addition, incomplete suppression of the activity of one of the parental alleles is detected in the placenta, leading to a biased imprinted expression of some genes. This review shows the role of biased expression of parental alleles in the development of placental structures of an embryo, discusses the mechanisms of epigenetic control of parental alleles, mainly expressed in the placenta.

Неравная экспрессия родительских аллелей играет основополагающую роль в формировании плаценты как многофункционального органа, необходимого для развития и выживания плода. В первую очередь это выражается в феномене импринтинга, когда в клетках плаценты экспрессируется только материнский или отцовский аллель. Плацента использует более широкий спектр механизмов импринтинга, чем эмбрион, – модификации гистонов, подавляющие или, наоборот, активирующие экспрессию рядом расположенных генов; регуляторные последовательности и гены, полученные от ретровирусов или ретротранспозонов; микроРНК, функционирующие как антисмысловые РНК и принимающие участие в транскрипционной и посттранскрипционной регуляции экспрессии генов. Кроме того, в плаценте обнаруживается неполное подавление активности одного из родительских аллелей, приводящее к смещенной импринтированной экспрессии некоторых генов. В настоящем обзоре показана роль неравной экспрессии родительских аллелей в развитии плацентарных структур эмбриона, обсуждены механизмы эпигенетического контроля родительских аллелей, преимущественно экспрессирующихся в плаценте.

Cardiomyopathies are an actively investigated clinically and genetically heterogeneous group of myocardial pathologies. At present, it is acknowledged that along with genetic factors, epigenetic mechanisms can be of high value in determining both the risk of this pathology and the formation of clinical features of the disease. This review provides an analysis of studies examining histone modifications and chromatin remodeling, as well as alterations in DNA methylation in different forms of cardiomyopathies. Most of the studies in this field are focused on the analysis of the epigenomic profile of myocardial specimens from patients with dilated cardiomyopathy. The development of cardiomyopathy (dilated, hypertrophic, ischemic, restrictive, and arrhythmogenic) is accompanied by changes in the myocardium at the level of epigenetic processes, which leads to alterations in gene expression and an imbalance of metabolic pathways, including those pathogenetically important for the development of heart diseases. Cardiomyopathy genes (LMNA, TNNI3, ANKRD1, SLC25A4, EYA4, GATAD1, PRDM16, and DMD) are also involved in epigenetic alterations occurring in the myocardium. Epigenetic modifications, as well as enzymes that regulate epigenetic processes, are analyzed in terms of the prospects for their use to identify new molecular markers and metabolic pathways that are of value for cardiomyopathies, to develop diagnostic panels and new drugs. At the same time, high clinical and etiological heterogeneity of cardiomyopathies, a large number of diverse and interrelated epigenetic processes that occur both in physiologically normal state and in the disease pathogenesis point to the need to expand epigenetic studies in different forms of cardiomyopathies, including the level of epigenome, transcriptome, and epitranscriptome using omics approaches for the measurements of individual myocardial cells in humans and model animals, as well as in cell lines, in disease modeling.

Кардиомиопатии – активно исследуемая клинически и генетически гетерогенная группа патологий миокарда. В настоящее время общепризнано, что наряду с генетическими факторами эпигенетические механизмы могут быть значимыми в определении как риска развития данной патологии, так и формирования клинических особенностей болезни. В статье приведен обзор научных публикаций, посвященных исследованию модификаций гистонов и ремоделирования хроматина, а также изменений метилирования ДНК при различных формах кардиомиопатий. Большинство работ в этой области сфокусировано на анализе эпигеномного профиля образцов миокарда у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. При развитии кардиомиопатии (дилатационной, гипертрофической, ишемической, рестриктивной и аритмогенной) в миокарде происходят изменения на уровне эпигенетических процессов, что приводит к нарушению функциональной активности генов и дисбалансу метаболических путей, в том числе патогенетически значимых для развития заболеваний сердца. В эпигенетические изменения, происходящие в миокарде, вовлечены также гены кардиомиопатий (LMNA, TNNI3, ANKRD1, SLC25A4, EYA4, GATAD1, PRDM16 и DMD). Эпигенетические модификации, а также ферменты, регулирующие эпигенетические процессы, анализируются с точки зрения перспективности их использования для выявления новых значимых для кардиомиопатий молекулярных маркеров и метаболических путей, для разработки диагностических панелей и новых лекарственных препаратов. В то же время высокая клиническая и этиологическая гетерогенность кардиомиопатий, большое число разнообразных и взаимосвязанных эпигенетических процессов, которые происходят как в условиях физиологической нормы, так и в ходе патогенеза заболевания, указывают на необходимость расширения эпигенетических исследований при различных формах кардиомиопатий, в том числе на уровне эпигенома, транскриптома и эпитранскриптома с использованием омиксного анализа единичных клеток миокарда у человека и модельных животных, а также в клеточных линиях при моделировании заболевания.

The status of DNA methylation in the human genome changes during the pathogenesis of common diseases and acts as a predictor of life expectancy. Therefore, it is of interest to investigate the methylation level of regulatory regions of genes responsible for general biological processes that are potentially significant for the development of age-associated diseases. Among them there are genes encoding proteins of DNA repair system, which are characterized by pleiotropic effects. Here, results of the targeted methylation analysis of two regions of the human genome (the promoter of the MLH1 gene and the enhancer near the ATM gene) in different tissues of patients with carotid atherosclerosis are present. Analysis of the methylation profiles of studied genes in various tissues of the same individuals demonstrated marked differences between leukocytes and tissues of the vascular wall. Differences in methylation levels between normal and atherosclerotic tissues of the carotid arteries were revealed only for two studied CpG sites (chr11:108089866 and chr11:108090020, GRCh37/hg19 assembly) in the ATM gene. Based on this, we can assume the involvement of ATM in the development of atherosclerosis. “Overload” of the studied regions with transcription factor binding sites (according to ReMapp2022 data) indicate that the tissue-specific nature of methylation of the regulatory regions of the MLH1 and ATM may be associated with expression levels of these genes in a particular tissue. It has been shown that inter-individual differences in the methylation levels of CpG sites are associated with sufficiently distant nucleotide substitutions.

Статус метилирования ДНК в геноме человека изменяется в патогенезе распространенных заболеваний и выступает в качестве предиктора ожидаемой продолжительности жизни. В связи с этим представляет интерес исследование уровня метилирования регуляторных регионов генов, отвечающих за общебиологические процессы, потенциально значимые для развития возраст-ассоциированных заболеваний. Среди них гены белков различных систем репарации ДНК, продукты которых характеризуются плейотропными эффектами. В исследовании представлены результаты таргетного анализа метилирования двух регионов генома (промоторного участка гена MLH1 и энхансерного ‒ вблизи гена ATM) в разных тканях пациентов с атеросклерозом сонных артерий. В результате анализа профилей метилирования исследованных генов в различных тканях одних и тех же индивидов выявлено наличие выраженных различий между лейкоцитами и тканями сосудистой стенки. Различия по уровням метилирования в нормальных и пораженных атеросклерозом тканям сонных артерий обнаружены только для двух исследованных CpG-сайтов в гене ATM (chr11:108089866 и chr11:108090020, сборка GRCh37/hg19). На основании этих данных можно предполагать участие ATM в развитии атеросклероза. “Нагруженность” изученных регионов сайтами связывания транскрипционных факторов (по данным ReMapp2022) свидетельствует о том, что тканеспецифичный характер метилирования регуляторных участков генов MLH1 и ATM может быть связан с уровнем их экспрессии в конкретной ткани. Показано, что межиндивидуальные различия в уровнях метилирования CpG-сайтов ассоциированы с достаточно удаленными нуклеотидными заменами.

miRNAs are vital molecules of gene expression. They are involved in the pathogenesis of various common diseases, including atherosclerosis, its risk factors, and its complications. A detailed characterization of the spectrum of functionally significant polymorphisms of miRNA genes in patients with advanced carotid atherosclerosis is an important research task. We analyzed miRNA expression and exome sequencing data of carotid atherosclerotic plaques of male patients (n = 8, 66–71 years of age, 67–90% degree of carotid artery stenosis). For further study and analysis of the association between the rs2910164 polymorphism of the MIR146A gene and advanced carotid atherosclerosis, we recruited 112 patients and 72 relatively healthy Slavic residents of Western Siberia. A total of 321 and 97 single nucleotide variants (SNVs) were detected in the nucleotide sequences of pre- and mature miRNAs in carotid atherosclerotic plaques. These variants were located in 206 and 76 miRNA genes, respectively. Integration of the data of exome sequencing and miRNA expression revealed 24 SNVs of 18 miRNA genes that were processed to mature form in carotid atherosclerotic plaques. SNVs with the greatest potential functional significance for miRNA expression predicted in silico were rs2910164:C>G (MIR146A), rs2682818:A>C (MIR618), rs3746444:A>G (MIR499A), rs776722712:C>T (MIR186), rs199822597:G>A (MIR363). The expression of miR-618 was lower in carotid atherosclerotic plaques of patients with the AC rs2682818 genotype of the MIR618 gene compared with the CC genotype (log2 FC = 4.8; p = 0.012). We also found an association of rs2910164:C (MIR146A) with the risk of advanced carotid atherosclerosis (OR = 2.35; 95% CI: 1.43-3.85; p = 0.001). Integrative analysis of polymorphisms in miRNA genes and miRNA expression is informative for identifying functionally significant polymorphisms in miRNA genes. The rs2682818:A>C (MIR618) is a candidate for regulating miRNA expression in carotid atherosclerotic plaques. The rs2910164:C (MIR146A) is associated with the risk of advanced carotid atherosclerosis.

МикроРНК, участвующие в регуляции экспрессии генов, вовлечены в патогенез широкого спектра многофакторных заболеваний, в том числе атеросклероза, его факторов риска и осложнений, что делает актуальным изучение функционально значимых полиморфных вариантов в генах микроРНК у пациентов с клинически выраженным атеросклерозом сонных артерий. Нами проведено секвенирование экзомов и микроРНК из одних и тех же образцов атеросклеротических бляшек сонных артерий мужчин (n = 8, возраст 66‒71 лет) с клинически выраженным атеросклерозом. В подтверждающем исследовании использовали расширенную выборку из 112 пациентов и 72 индивидов контрольной группы (этнических славян, жителей Западной Сибири). В образцах сонных артерий, пораженных атеросклерозом, обнаружены 206 пре-микроРНК и 76 зрелых микроРНК, содержащих 321 и 97 однонуклеотидных вариантов (SNV) соответственно. Объединение данных секвенирования экзомов и микроРНК показало, что 18 генов микроРНК, которые экспрессируются в атеросклеротических бляшках до зрелого состояния, несут 24 SNV. Из них наибольшей потенциальной функциональной значимостью в отношении экспрессии микроРНК, предсказанной in silico, обладали варианты rs2910164:C>G (MIR146A), rs2682818:A>C (MIR618), rs3746444:A>G (MIR499A), rs776722712:C>T (MIR186) и rs199822597:G>A (MIR363). В образцах, полученных от пациентов с генотипом АС rs2682818 гена MIR618, выявлено снижение уровня экспрессии miR-618 по сравнению с генотипом СС (log2 FC = 4.8; p = 0.012). Обнаружено, что rs2910164:C (MIR146A) ассоциирован с риском развития клинически выраженного атеросклероза сонных артерий (OR = 2.35; 95%CI: 1.43‒3.85; p = 0.001). Интегративный подход позволил выявить новые наиболее информативные с точки зрения предсказания функциональной значимости полиморфные варианты в генах микроРНК. Вариант rs2682818:A>C (MIR618) может быть связан с изменением экспрессии miR-618 в атеросклеротических бляшках сонных артерий, а rs2910164:C (MIR146A) ассоциирован с риском развития клинически выраженного атеросклероза.