Цитогенетические исследования наследственной патологии занимают до 90% всех лабораторных исследований, проводимых в медико-генетических консультациях. За период 2006 г. - начало 2007г. в девяти МГК Сибири и Дальнего Востока проведено 9595 цитогенетических исследований периферической крови человека. Все лаборатории оснащены современным диагностическим оборудованием, проблема контроля качества цитогенетических исследований пока остается открытой.

Представлены результаты мониторинга врожденных пороков развития (ВПР) за 7-летний период в Томске (1999-2005 гг.), исследованы их структура и распространенность. Определен вклад ВПР плода, выявленных пренатально и прерванных по медицинским показаниям, в общую частоту ВПР.

В рамках исследования полиморфизма генов, ответственных за функционирование отдельных факторов эндотелиальной системы, были изучены частоты амельных вариантов генов метилентетрагидрофолатредуктазы, ангиотен-зинконвертирующего фермента и эндотелиальной синтазы оксида азота. Гестоз легкой степени тяжести связан с генетическими маркерами С677Т и А1298С гена MTHFR. Найдены ассоциации полиморфных вариантов С677Т и А1298С гена MTHFR и D-аллеля гена А СЕ со среднетяжелой и тяжелой формами гестоза. По локусу А1298С наблюдалось повышение частоты мутантного генотипа (СС) в зависимости от степени тяжести заболевания (гестоза).

Анализ наследственных основ атопических заболеваний (A3) - одна из наиболее активно развиваемых областей генетики человека. Проведенные в течение более полувека исследования позволили выдвинуть концепцию о трех относительно независимых компонентах структуры наследственной подверженности к A3, предрасполагающих к атопии как таковой, к развитию воспалительных реакций и к проявлению симптомов и эндофенотипов ""органной специфичности"" A3 Вероятность развития конкретного A3 определяется индивидуальными особенностями функционирования этих трех кластеров генов. На сегодняшний день получены данные 12 полногеномных скринингов для A3, изучено более 250 генов-кандидатов, с помощью позиционного клонирования идентифицировано 4 новых гена A3 (ADAM33, PHF11, DPP10 и GPRA). Несколько исследований по масштабному анализу уровня экспрессии генов у больных A3 и на модельных объектах позволили предположить, что число наиболее значимых генов, предрасполагающих к развитию A3, не превышает 150. В настоящее время наблюдается некоторое снижение исследовательской активности в отношении генетики A3, связанное с достаточно большим объемом уже имеющихся знаний в этой области. В тоже время заметны усилия е направлении прикладных разработок для лечения и диагностики A3 на основе геномных и постгеномных технологий. В частности, ведутся клинические испытания препаратов, основанных на антисмысловом ингибировании и рибозимном расщеплении мРНК генов A3. Таким образом, успехи по расшифровке структуры наследственной подверженности A3 уже сегодня способствуют разработке новых лекарственных средств, потенциально более эффективных и безопасных по сравнению с уже имеющимися.

The multidrug resistance gene MDR1 (ABCB1) codes for a P-glycoprotein that acts as an ATP-dependent transporter and is involved in removing drugs, xenobiotics, and peptides from the cell. MDR1 is expressed in the brain, kidneys, liver, and gastrointestinal tract. The P-glycoprotein is thought to play a role in individual resistance to xenobiotics and infections. Several polymorphisms of MDR1 are associated with the level of its expression and resistance to various neurodegenerative and gastrointestinal diseases. The allele and haplotype frequencies, genetic differentiation, and linkage disequilibrium for five MDR1 single nucleotide polymorphisms (3435C/T, 2677G/T/A, 1236C/T, +139C/T, and −1G/A) were studied in the Russian, Tuvinian, and northern and southern Kyrgyz populations. Significant genetic differences were observed between Russians and northern Kyrgyz and between Tuvinians and northern Kyrgyz. The linkage disequilibrium pattern was characterized by high population specificity.

Ген множественной лекарственной устойчивости (MDR1, ABCB1) кодирует P-гликопротеин – АТР-зависимый переносчик, который участвует в выведении из клетки лекарственных средств, ксенобиотиков, пептидов. Ген MDR1 экспрессируется в таких органах, как головной мозг, почки, печень, желудочно-кишечный тракт. Предполагается, что Р-гликопротеин может принимать участие в формировании индивидуальной устойчивости к воздействию ксенобиотиков и к инфекционным заболеваниям. Ряд полиморфных сайтов в гене MDR1 ассоциирован с уровнем его экспрессии, а также со способностью к выведению лекарственных средств и устойчивостью к различным нейродегенеративным заболеваниям и заболеваниям желудочно-кишечного тракта. Нами определены частоты пяти однонуклеотидных полиморфных сайтов (3435C/T, 2677G/T/A, 1236C/T, +139C/T и –1G/A), локализованных в гене MDR1, частоты гаплотипов, а также охарактеризованы генетическая дифференциация и структура неравновесия по сцеплению в популяциях русских, тувинцев, северных и южных киргизов. Значимые генетические различия обнаружены между популяциями русских и северных киргизов, а также между тувинцами и северными киргизами. Структура неравновесия по сцеплению характеризуется высокой популяционной специфичностью.

To date, a wide range of assisted reproductive technologies is available for patients with impaired fertility. In general, the current methods of reproductive medicine are considered safe and do not significantly increase the frequency of birth of children with diseases or congenital malformations. However, the evidence has been accumulating in literature on higher risk of genomic imprinting diseases (Beckwith-Wiedemann and Angelman syndromes) as a result of using assisted reproductive technologies. In most cases examined, the appearance of these syndromes was explained by defective methylation status of imprinted genes. It has been suggested that manipulations with gametes and embryos during the period of total epigenetic modification of their genomes may act as potential risk factors of assisted reproductive technologies. Moreover, overcoming many natural reproductive barriers may contribute to the development of some pathological phenotypes. The review summarizes current views on epigenetic risk factors associated with assisted reproductive technologies.

В настоящее время широкий спектр вспомогательных репродуктивных технологий становится доступным для пациентов с нарушениями фертильности. В целом методы современной репродуктивной медицины считаются безопасными и не показывают существенного увеличения частоты рождения детей с теми или иными заболеваниями или пороками развития. Вместе с тем в литературе накапливаются сообщения о повышенном риске возникновения болезней геномного импринтинга (синдромы Энгельмана и Видемана–Беквита) в результате использования вспомогательных репродуктивных технологий. В большинстве обследованных случаев у пациентов в качестве молекулярных причин развития указанных заболеваний выявлены нарушения статуса метилирования импринтированных генов. Высказывается мнение, что манипуляции с гаметами и эмбрионами в период тотальных эпигенетических модификаций их геномов могут выступать потенциальными факторами риска методов репродуктивной медицины. Кроме того, преодоление многих естественных репродуктивных барьеров может также вносить определенный вклад в формирование ряда патологических фенотипов. В обзоре обобщены современные представления об эпигенетических факторах риска, связанных со вспомогательными репродуктивными технологиями.

Migration and gametic structure have been analyzed in rural population of Sakha Republic (Yakutia). The populations studied differ from one another in the migration rate and direction, which are determined by the socioeconomic development of the regions and ethnic composition of settlements. A high rate of long-distance migrations and a low rate of migrations within uluses (districts) are characteristic of regions with well-developed industry and transportation and are more characteristic of immigrant than indigenous populations. In rural regions, migrations within uluses are more prevalent. The gametic structure of the youngest age group does not always correspond to the migration activity of previous generations. The migration effectiveness values (the correspondence of migration flows to the gametic structure depending on the geographic origin of the gametes) are different for men and women.

Приведены результаты анализа миграционных процессов и гаметной структуры сельских популяций Республики Саха (Якутия). Установлено, что обследованные популяции различаются по интенсивности и направленности миграций, которые определяются социально-экономическим развитием регионов и этническим составом населенных пунктов. Высокий уровень дальних миграций при низком уровне внутриулусных характерен для территорий с промышленно-транспортным развитием и в большей степени – для пришлого (некоренного) населения, тогда как в сельскохозяйственных регионах большее значение имеют внутриулусные миграции. Гаметная структура младшей возрастной группы не всегда согласуется с миграционной активностью предыдущих поколений, а результативность миграций (согласованность миграционных потоков с гаметной структурой в зависимости от мест происхождения гамет) различна для мужчин и женщин.

Y-chromosomal haplogroups composition and frequencies were analyzed in Northern and Southern Altaians. In the gene pool of Altaians a total of 18 Y-chromosomal haplogroups were identified, including C3xM77, C3c, DxM15, E, F*, J2, I1a, I1b, K*, N*, N2, N3a, O3, P*, Q*, R1*, R1a1, and R1b3. The structuring nature of the Altaic gene pool is determined by the presence of the Caucasoid and Mongoloid components, along with the ancient genetic substratum, marked by the corresponding Western and Eastern Eurasian haplogroups. Haplogroup R1a1 prevailed in both ethnic groups, accounting for about 53 and 38% of paternal lineages in Southern and Northern Altaians, respectively. This haplogroup is thought to be associated with the eastward expansion of early Indo-Europeans, and marks Caucasoid element in the gene pools of South Siberian populations. Similarly to haplogroup K*, the second frequent haplogroup Q* represents paleo-Asiatic marker, probably associated with the Ket and Samoyedic contributions to the Altaic gene pool. The presence of lineages N2 and N3a can be explained as the contribution of Finno-Ugric tribes, assimilated by ancient Turks. The presence of haplogroups C3xM77, C3c, N*, and O3 reflects the contribution of Central Asian Mongoloid groups. These haplogroups, probably, mark the latest movements of Mongolian migrants from the territory of contemporary Tuva and Mongolia. The data of factor analysis, variance analysis, cluster analysis, and phylogenetic analysis point to substantial genetic differentiation of Northern and Southern Altaians. The differences between Northern and Southern Altaians in the haplogroup composition, as well as in the internal haplotype structure were demonstrated.

Проведено исследование состава и частот гаплогрупп Y-хромосомы у северных и южных алтайцев. В генофонде алтайцев выявлено 18 гаплогрупп: C3хM77, С3с, DxM15, E, F*, J2, I1a, I1b, K*, N*, N2, N3a, O3, P*, Q*, R1*, R1a1 и R1b3. Структурированность генофонда алтайцев определяется наличием в его составе европеоидного и монголоидного компонентов, а также древнего генетического субстрата, маркируемых соответствующими западно- и восточноевразийскими гаплогруппами. Наиболее распространенной гаплогруппой в обеих этнических группах является R1a1, которая охватывает около 53% у южных и 38% у северных алтайцев. Эта гаплогруппа, видимо, связана с расселением на восток ранних индоевропейцев и маркирует европеоидный компонент в генофондах южносибирских популяций. Вторая по частоте гаплогруппа Q* представляет собой, как и гаплогруппа K*, палеоазиатский маркер, связанный, по-видимому, с кетским и самодийским вкладом в генофонд алтайцев. Наличие линий N2 и N3a, вероятно, объясняется вкладом ассимилированных древними тюрками финно-угорских племен. Присутствие гаплогрупп С3xM77, C3c, N* и O3 отражает генетический вклад центральноазиатских монголоидных групп, маркируя, возможно, наиболее поздние миграции монгольских переселенцев с территории современной Тувы и Монголии. Результаты проведенного факторного, дисперсионного, кластерного, филогенетического анализа свидетельствуют о значимой генетической дифференциации северных и южных алтайцев. Показаны различия северных и южных алтайцев не только по составу гаплогрупп, но и по их внутренней гаплотипической структуре.

The allele and genotype distribution of two alcohol dehydrogenase genes ADH1B (exon 3 polymorphism A/G (47His)), ADH7 (intron 5 polymorphism G/C) and cytochrome P450 2E1 gene (CYP2E1; 5′-flanking region G/C and intron 6 T/A polymorphisms) were examined in Russian (Tomsk, n = 125) healthy population and in coronary atherosclerosis patients (CA, n = 92). The genotype frequencies followed the Hardy-Weinberg equilibrium and the alleles were in linkage equilibrium or gametic equilibrium in the control sample. Only two CYP2E1 gene polymorphisms were in linkage disequilibrium. The frequencies of the derived alleles at ADH1B * G (+MslI) allele, CYP2E1 * C2 (+PstI) allele and CYP2E1 * C (-DraI) allele were 8.48 ± 1.86, 1.20 ± 0.69, and 10.00 ± 1.90%, respectively. The ADH7 gene polymorphism showed a high level of heterozygosity; the frequency of the ADH7 * C (-StyI) allele was 44.58 ± 3.21%. A significantly higher frequency of CYP2E1 PstI C2 allele has been revealed in the CA group (P = 0.043; OR = 4.23; 95% CI 1.03–20.01). The tendency to significant effect of A1A2 genotype in ADH1B MslI polymorphism was observed for systolic blood pressure in the control group (P = 0.068). The statistically significant two-way interaction effects of ADH7 StyI and CYP2E1 DraI on diastolic blood pressure (P = 0.029) and on the serum high density lipoprotein level (P = 0.042) were also revealed. Association of A1A2 genotype in ADH1B MslI polymorphism with reduced amount in a serum of a very low density lipoprotein level (P = 0.045) have also been shown. This may result from multifunctional activity of alcohol metabolizing enzymes and their involvement in many metabolic and free radical reactions in the body.

Изучено распределение аллелей и генотипов двух генов алкогольдегидрогеназ – ADH1B (полиморфизм A/G (47His) в 3-м экзоне), ADH7 (полиморфизм G/C в 5-м интроне) и гена цитохрома Р450 2Е1 (CYP2E1, полиморфизмы G/C в 5-фланкирующем регионе и Т/А в 6-м интроне) в выборках из русской популяции г. Томска: здоровые индивиды (n = 125) и больные с диагнозом “ишемическая болезнь сердца и коронарный атеросклероз” (КА, n = 92). В контрольной выборке частоты аллелей этих генов удовлетворяют равновесию Харди–Вайнберга и равновесию по сцеплению (гаметическому равновесию) для сочетаний пар генов, за исключением полиморфизмов гена CYP2E1, которые сцеплены. В общей контрольной выборке “мутантные” аллели ADH1B*G (+MslI), CYP2E1*C2 (+PstI) и CYP2E1*С (–DraI) встречаются с низкой частотой (8.48 ± 1.86, 1.20 ± 0.69 и 10.00 ± 1.90% соответственно). Полиморфизм гена ADH7 характеризуется высоким уровнем гетерозиготности, частота аллеля ADH7*C (–StyI) составила 44.58 ± 3.21%. В группе больных КА обнаружена повышенная частота аллеля С2 полиморфизма CYP2E1 PstI ( в 4 раза; Р = 0.043), который связан с более высокой транскрипционной и ферментативной активностью (OR = 4.23, 95% CI 1.03–20.01). Выявлена близкая к статистически значимой ассоциация генотипа А1А2 полиморфизма ADH1B MslI со сниженным систолическим давлением (Р = 0.068). Обнаружены эффекты взаимодействующих локусов ADH7 StyI и CYP2E1 DraI на диастолическое давление (Р = 0.029) и на содержание липопротеидов высокой плотности (Р = 0.042), а также влияние генотипа А1А2 полиморфизма ADH1B MslI на пониженное содержание липопротеидов очень низкой плотности (P = 0.045), что обусловлено, вероятно, полифункциональностью этих ферментов и вовлеченностью во многие метаболические и свободно-радикальные процессы в организме.

Native Americans derive from a small number of Asian founders who likely arrived to the Americas via Beringia. However, additional details about the initial colonization of the Americas remain unclear. To investigate the pioneering phase in the Americas we analyzed a total of 623 complete mtDNAs from the Americas and Asia, including 20 new complete mtDNAs from the Americas and seven from Asia. This sequence data was used to direct high-resolution genotyping from 20 American and 26 Asian populations. Here we describe more genetic diversity within the founder population than was previously reported. The newly resolved phylogenetic structure suggests that ancestors of Native Americans paused when they reached Beringia, during which time New World founder lineages differentiated from their Asian sister-clades. This pause in movement was followed by a swift migration southward that distributed the founder types all the way to South America. The data also suggest more recent bi-directional gene flow between Siberia and the North American Arctic.