The structure of the gene pool of the Chulym Turks, Kets, Khakass and other South Siberian populations was studied using microarrays and Y-chromosome markers. The results of the analysis of the frequencies of autosomal SNPs by various methods, the similarity in the composition of the Y-chromosome haplogroups and YSTR haplotypes indicate that the gene pool of the Chulyms was formed during the resettlement of Turkic groups from the territory of Khakassia and their mixing with the local autochthonous population. Two dominant Y-chromosome haplogroups in the Chulyms and haplotype clusters demonstrate the founder effect, the formation age of which is fully consistent with the data on their ethnogenesis. Analysis of the composition of the genetic components and IBD blocks demonstrates their genetic affinity with the Kets, Khakass, and Tomsk Tatars. This confirms the information about the formation of their gene pool as a result of the mixing of alien and indigenous populations of the Chulym basin.

Исследована структура генофонда чулымских тюрков в сравнении с другими сибирскими популяциями по полногеномной панели аутосомных однонуклеотидных полиморфных маркеров и маркерам Y-хромосомы. Результаты анализа частот аутосомных SNP различными методами, сходства по составу гаплогрупп Y-хромосомы и YSTR-гаплотипов свидетельствуют, что генофонд чулымцев формировался при расселении тюркских групп с территории Хакасии и их смешении с местным автохтонным населением. Две доминирующие гаплогруппы Y-хромосомы у чулымцев и кластеры гаплотипов демонстрируют эффект основателя. Возраст их формирования полностью согласуется с данными об этногенезе чулымцев. Анализы состава генетических компонент и IBD-блоков на аутосомах свидетельствуют об их генетической близости с кетами, хакасами и томскими татарами. Совокупность полученных данных подтверждает представления о формировании генофонда чулымцев в результате смешения пришлого и коренного населения бассейна Чулыма.

Long QT syndrome is a rare ion channel disease of the heart. The main disease manifestations are prolongation QT interval on the ECG and ventricular arrhythmias, which can cause sudden cardiac death at a young age. Diagnosis and treatment of this syndrome is an urgent problem, since in order to prescribe effective therapy, it is necessary to establish the type of syndrome by molecular genetic diagnostics. This review discusses the clinical and genetic various types features of congenital long QT syndrome.

Синдром удлиненного интервала QT представляет собой редкое заболевание, обусловленное нарушениями работы ионных каналов сердца, основными проявлениями которого являются удлинение интервала QT на ЭКГ и желудочковые аритмии, которые могут стать причиной внезапной сердечной смерти в молодом возрасте. Диагностика и лечение данного синдрома представляют собой актуальную проблему, так как заболевание гетерогенно и для назначения эффективной терапии необходимо проведение молекулярно-генетической диагностики для точного определения типа этой патологии. В данном обзоре рассмотрены клинико-генетические особенности различных типов врожденного синдрома удлиненного интервала QT.

Despite the development of exome and whole genome sequencing technologies and their routine use in the diagnosis of hereditary diseases, the efficiency of detection of pathogenic genetic variants for methods based on DNA analysis is less than 50%. One of the main reasons may be the inefficiency of these approaches in the search for genetic variants responsible for impaired pre-mRNA splicing. This review discusses the results of work on the search for splicing abnormalities in hereditary orphan diseases using RNA sequencing and the possibility of clinical application of this method.

Несмотря на развитие технологий экзомного и полногеномного секвенирования и их рутинное использование при диагностике наследственных заболеваний, эффективность выявления патогенных генетических вариантов для методов на основе анализа ДНК составляет менее 50%. Одной из основных причин может являться неэффективность данных подходов при поиске генетических вариантов, ответственных за нарушение сплайсинга пре-мРНК. В этом обзоре рассматриваются результаты работ по поиску аномалий сплайсинга при наследственных орфанных заболеваниях с помощью РНК-секвенирования и возможности клинического применения данного метода.

The review considers monogenic and chromosomal variants associated with X-linked intellectual disability. The features of the development of the clinical phenotype in cases of various mutations are described. The focus is on X-linked CNVs – microdeletions and microduplications. The most common chromosomal microaberrations in patients with mental retardation are presented. The modifying influence of the process of X-chromosome inactivation on the phenotype of carriers of X-linked mutations is discussed. He modifying influence of the process of X-chromosome inactivation on the phenotype of carriers of X-linked mutations is discussed. Problems of interpretation of the clinical significance of the identified X-linked CNVs are considered.

В обзоре рассматриваются моногенные и хромосомные мутации, ассоциированные с Х-сцепленной умственной отсталостью. Описаны особенности развития клинического фенотипа в случаях различных мутаций. Основное внимание уделяется Х-сцепленным CNV – микроделециям и микродупликациям. Представлены наиболее часто встречающиеся у пациентов с умственной отсталостью хромосомные микроперестройки. Обсуждается модифицирующее влияние инактивации Х-хромосомы на фенотип носительниц Х-сцепленных мутаций. Рассматриваются проблемы интерпретации клинической значимости Х-сцепленных CNV.

Most of pathogenetically significant copy number variations (CNV) are associated with neurodevelopmental phenotypes and characterized by incomplete penetrance and variable expressivity. However, the nature of these phenomena has not yet been disclosed. As a result, this leads to the uncertainty of prognosis in families with affected children having genetic variant associated with the disease, but inherited from apparently healthy parentsthat is a problemfor genetic counseling in medicine. This review discusses the evidence for the contribution of interloci interaction between different CNV to variability of clinical manifestations of neuropsychiatric and intellectual disorders

Большинство патогенетически значимых CNV, ассоциированных с нарушениями развития нервной системы, характеризуются неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Однако природа данных феноменов до настоящего времени остается нераскрытой. Как следствие это приводит к неопределенности прогнозов в семьях, имеющих пациентов с вариациями в числе копий ДНК, связанных с заболеванием, но унаследованных от условно здоровых родителей, что имеет принципиальное значение для медико-генетического консультирования. В данной статье обсуждаются доказательства вклада взаимодействий различных генетических вариаций в вариабельность клинических проявлений эффектов CNV при нервно-психических и интеллектуальных расстройствах.

The phenomenon of comorbidity between monogenic and complex diseases testifies to the participation of specific shared genes and biological pathways that contribute to the predisposition to complex diseases, known as the “Mendelian code”, which ties each complex disease with a unique set of Mendelian loci. The Mendelian disease genes within the framework of the omnigenetic model of complex diseases can act as core genes that function in the target organs and have a role in pathogenesis. Mendelian diseases are a useful point of departure to prioritize loci or genes pertinent to complex traits and diseases. This approach was applied to prioritization of genome-wide association studies-implicated loci of both hypertrophic and dilated cardiomyopathies in this review. The functional characterization of the Mendelian disease genes within genetic structure of complex diseases will provide new knowledge about the “core” and “peripheral” genes and their role. The importance of the study of the “Mendelian code” of complex diseases using a multiomic approach lies in the identification of driver genes and biological pathways that are associated with the diseases.

Феномен коморбидности между моногенными и многофакторными заболеваниями предполагает участие определенного общего числа генов и биологических путей в формировании предрасположенности к заболеваниям – “менделевский код”, который связывает каждое многофакторное заболевание с уникальной совокупностью менделевских локусов. В рамках “омнигенной” модели многофакторных заболеваний гены менделевских болезней могут представлять собой “коровые” гены, которые функционируют в клетках органов-мишеней патологии и участвуют в их патогенезе. Менделевские болезни можно использовать в качестве отправной точки для приоритизации локусов/генов, имеющих отношение к сложным признакам и заболеваниям. Этот подход был применен в данном обзоре на примере приоритизации генов в локусах, связанных с гипертрофической и дилатационной кардиомиопатиями в результате широкогеномных ассоциативных исследований. Функциональная характеристика генов менделевских болезней в генетической структуре подверженности многофакторных заболеваний даст новые знания о “коровых” и “периферических” генах и их сфере компетенции. Анализ “менделевского кода” многофакторных заболеваний важно проводить с использованием мультиомного подхода, что позволит идентифицировать “драйверные” гены и биологические пути, связанные с развитием заболеваний.

В обзоре рассматривается краткая история развития представлений о плейотропии, ее виды, анализируется распространенность плейотропных локусов в геноме человека, а также плейотропные варианты и гены внутри одной группы патологий (на примере нарушений психомоторного развития) и между заболеваниями разных систем органов. Приведены данные об ассоциации рождения ребенка с психическими отклонениями у женщины с невынашиванием беременности в анамнезе. Показана вовлеченность одних и тех же вариаций числа копий участков ДНК (CNV) в нарушения пренатального и постнатального развития. Обсуждается гипотеза о том, что данные CNV обладают плейотропными свойствами и проявляются той или иной патологией в зависимости от дополнительных модифицирующих факторов.

The level of spontaneous and radiation-induced DNA damage varies depending on genetic and environmental factors in human somatic cells. This variation may be associated with transcriptional changes in cells, allowing the use of gene expression levels as markers of individual sensitivity to mutagenic effects. This study aimed to identify and characterize differentially expressed genes (DEGs) in lymphocytes of individuals with various frequencies of endogenous γH2AX foci and radiation-induced micronuclei (n = 37). The low-focus group was characterized by 0.18 ± 0.02 endogenous γH2AX foci per cell and a 155.78 ± 47.19‰ radiation-induced micronucleus frequency. The high-focus group was characterized by 0.49 ± 0.07 foci/cell and a 78.44 ± 33.21‰ micronucleus frequency. Seven DEGs (ENST00000424415, CRNDE, ADAMTS1, ENST00000424084, EIF2A, PNPLA5, and FRG2C) (FDR < 0.2) were identified by gene expression analysis with microarrays. As the extracellular matrix metalloproteinase, ADAMTS1 is able to activate the latent form of TGFβ, and TGFβ is involved in radiation-induced cellular response; the effects of ADAMTS1 knockout and overexpression on the gene expression profile were further validated in adherent HeLa cells. Twenty-nine of 160 identified DEGs are involved in apoptosis, DNA DSB repair, G2/M cell cycle transition, and the TGFβ signaling pathway. Thus, ADAMTS1 may be useful as a potential target for antitumor therapy.