Были изучены следующие семь полиморфных маркерных локусов генов, ответственных за предрасположенность к коронарному атеросклерозу (КАС): локус ACE, ответственный за полиморфизм вставки/делеции ангиотензинпревращающего фермента по наличию или отсутствию вставки Alu в гене; локусы F13, PLAT и APOA1, контролирующие фактор свертывания крови 13, тканевой фактор, активирующий плазминоген, и аполипопротеин А соответственно; полиморфные локусы MTHFR и AGT, ответственные за точечные мутации в метилентетрагидрофолатредуктазе и ангиотензиногене, соответственно, и локус NOS3, контролирующий количество тандемных повторов в гене синтазы оксида азота. Эти локусы расположены на разных хромосомах и кодируют продукты, участвующие в различных метаболических путях, ведущих к CAS. В исследованных популяциях выявлены достоверные различия между здоровыми людьми и больными, предрасположенными к сердечно-сосудистым заболеваниям, по семи вышеперечисленным маркерам. Аллель 174М (полиморфизм Т174М в гене AGT) достоверно ассоциирован с коронарным атеросклерозом. Выявлено, что в развитии КАС принимают участие специфические комбинации генов, определяющие изменчивость патогенетически важных количественных признаков.

У 185 жителей г. Северска (члены 43 семей и неродственные индивиды) изучена антиоксидантная активность (АОА) крови, определяемая по способности плазмы крови снижать выход продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой в модельной системе «лецитин-ионы Fe2+». Проведено также исследование локуса гастроинтестинальной глутатионпероксидазы (GPX2) (диаллельный полиморфизм ТС повторов) у 208 человек. При отсутствии влияния факторов пола и возраста на изменчивость АОА, показана сезонная изменчивость признака.

Выявлено, что около 50% фенотипической вариабельности АОА обусловлено аддитивным эффектом генов. Не обнаружено ассоциации генетического полиморфизма GPX2 с изменчивостью АОА. Оценка вклада локуса в изменчивость признака составила 2,53%.

Оригинальным методом определена общая антиоксидантная активность (АОА) плазмы крови в городской (г. Северск, 185 человек) и сельской (с. Каргала, 132 человека) популяциях Томской области. Выявленные межпопуляционные отличия в ОАО (Р<10~6) объясняются снижением в городской популяции в весенний период. Статистически значимого влияния факторов пола и возраста на АОА не обнаружено в обеих популяциях в пределах рассматриваемых возрастных групп (от 6 до 75 лет). Проведен анализ семейных корреляций по АОА (87 пар родитель — ребенок, 29 пар сибс — сибс для г. Северска и 75 пар родитель — ребенок, 19 пар сибс — сибс для с. Каргала). Рассчитан вклад аддитивной генетической коспоненты в вариабельности АО для обеих популяций. Для городской популяции наследуемость (h2) составила 0,994±0,238, а для сельской h2 =0,526±0,170. Обсуждаются возможные причины изменчивости АОА.

Проведен клинико-генетический анализ изменчивости уровня интерлейкина-5 у больных бронхиальной астмой и их родственников. Доказано, что интерлейкин-5 играет важную роль в регуляции воспаления при этом заболевании, принимая участие в реализации поздней фазы. Установлена ассоциация полиморфизма A-80G гена а-цепи рецептора данного цитокина с бронхиальной астмой, а также зависимость клинических проявлений от варианта генотипа по полиморфизмам A-80G гена а-цепи рецептора интерлейкина-5 и С-703Т гена IL5.

Установлена ассоциация VNTR полиморфизма NOS3 с отдельными клиническими проявлениями сахарного диабета I типа: аллель В способствует развитию нефропатии, а аллель А является существенным фактором риска возникновения кетоацидотических состояний.

Allele and genotype frequencies of the T174M polymorphism of the angiotensinogen gene were for the first time estimated in the West Siberian population. The polymorphism was tested for association with coronary atherosclerosis (CAS) and with several quantitative risk factors in patients with angiographically verified CAS, healthy individuals, and in a population sample nondifferentiated with respect to CAS.

Distribution of the X-linked androgen receptor gene (AR) alleles with different number of CAG repeat units in the first exon was analyzed in spontaneous abortuses having the 46,XX karyotype. The increased frequency of alleles with low number of trinucleotide repeat units in these specimens compared to adult healthy women was revealed. For more detailed analysis, all AR alleles were grouped into three classes: A, with a low CAG repeat number (21 to 23); B, with a moderate repeat number (24 to 28); and C, with a high maximum repeat number (29 to 32). Statistically significant among-sample differences in the frequencies of AA genotypes, which prevailed in spontaneous abortuses, were revealed. The samples tested were also different by the mean squared distance between the AR allele lengths, which constituted 81.8 ± 0.4 and 53.2 ± 0.5 in healthy women and spontaneous abortuses, respectively. Based on the data on inverse correlation between the length of the CAG repeat sequence and transcriptional activity of the androgen receptor gene, a hypothesis on selection against female individuals with the small number of CAG repeats in the AR gene and high transcriptional activity of this locus in prenatal period of human ontogeny is advanced.

Проанализировано распределение аллелей Х-сцепленного гена рецептора андрогенов (АР) с разным числом единиц CAG-повторов в первом экзоне у спонтанных абортусов с кариотипом 46,ХХ. Выявлена ​​повышенная частота аллелей с низким числом тринуклеотидных повторов у этих образцов по сравнению со взрослыми здоровыми женщинами. Для более детального анализа все аллели AR были сгруппированы в три класса: А, с низким числом повторов CAG (от 21 до 23); B, с умеренным числом повторов (от 24 до 28); и C с высоким максимальным числом повторов (от 29 до 32). Выявлены статистически значимые межвыборочные различия частот генотипов АА, преобладающих у спонтанных абортусов. Исследуемые образцы различались также по среднеквадратичному расстоянию между длинами аллелей AR, которое составило 81,8 ± 0,4 и 53,2 ± 0,5 у здоровых женщин и у самопроизвольно выкидышей соответственно. На основании данных об обратной корреляции между длиной последовательности CAG-повторов и транскрипционной активностью гена рецептора андрогенов выдвинута гипотеза об отборе особей женского пола с малым числом CAG-повторов в гене AR и высокой транскрипционной активностью этого локуса у пренатальный период онтогенеза человека развит.

The frequencies of autosomal trisomies in extraembryonic human tissues were estimated in the cases of different abnormalities of prenatal development, from the confined placental mosaicism (CPM) with either relatively normal embryogenesis or restricted intrauterine growth to spontaneous abortion. A tissue-specific compartmentalization was found to be characteristic of cell lines with trisomies for individual autosomes. Analysis of various phenotypical effects of chromosomal aberrations associated with mosaicism is necessarily required to understand the mechanisms and factors responsible for tissue chromosomal mosaicism. Based on analysis of the cell karyotype during prenatal diagnosing of chromosome aberrations in tissues of both extraembryonic and embryonic origin, in 1996, Wolstenholme proposed a model of CPM for individual chromosomes. According to the model, the distribution of cell lines with autosomal trisomies between extraembryonic tissues depends on the ratio between meiotic and mitotic mutations early in embryonic development. However, the model cannot be used to study tissue chromosomal mosaicism in spontaneous abortions, because little information is available on cell karyotype in embryonic tissues themselves after intrauterine fetal death. In this work, a model of tissue-specific chromosomal mosaicism was suggested based on the data on cell karyotype determined in extraembryonic tissues alone, which can be helpful in evaluating the contribution of tissue chromosomal differences into the etiology of early intrauterine death. Along with the experimental evidence, comparative analysis of the two models indicated that the meiotic chromosome nondisjunction plays the major role in trisomy formation and the resultant spontaneous arrest of embryonic development. Other factors responsible for tissue-specific distribution of chromosomal aberrations are also discussed. These are differences in cell proliferative activity, as well as changes in compartmentalization and migration of cells with abnormal karyotypes.

Оценивали частоты аутосомных трисомий во внеэмбриональных тканях человека при различных аномалиях внутриутробного развития от ограниченного плацентарного мозаицизма (КПМ) при относительно нормальном эмбриогенезе или ограничении внутриутробного роста до самопроизвольных абортов. Обнаружено, что для клеточных линий с трисомиями по отдельным аутосомам характерна тканеспецифическая компартментализация. Анализ различных фенотипических эффектов хромосомных аберраций, связанных с мозаицизмом, обязательно необходим для понимания механизмов и факторов, ответственных за тканевый хромосомный мозаицизм. На основе анализа кариотипа клеток при пренатальной диагностике хромосомных аберраций в тканях как внеэмбрионального, так и эмбрионального происхождения Вольстенхолм в 1996 г. предложил модель ЦПМ для отдельных хромосом. Согласно модели, распределение клеточных линий с аутосомными трисомиями между экстраэмбриональными тканями зависит от соотношения мейотических и митотических мутаций в начале эмбрионального развития. Однако модель не может быть использована для изучения тканевого хромосомного мозаицизма при самопроизвольных абортах, так как мало информации о кариотипе клеток в самих эмбриональных тканях после внутриутробной гибели плода. В настоящей работе предложена модель тканеспецифического хромосомного мозаицизма на основе данных о клеточном кариотипе, определяемом только во внеэмбриональных тканях, что может помочь в оценке вклада тканевых хромосомных различий в этиологию ранней внутриутробной смерти. Наряду с экспериментальными данными сравнительный анализ двух моделей показал, что нерасхождение мейотических хромосом играет основную роль в формировании трисомии и, как следствие, в спонтанной остановке эмбрионального развития. Обсуждаются и другие факторы, ответственные за тканеспецифическое распределение хромосомных аберраций. Это различия в пролиферативной активности клеток, а также изменения в компартментализации и миграции клеток с аномальными кариотипами.