Представлено клиническое описание наследственного заболевания обмена веществ, относящегося к группе пероксисомных болезней, - Х-сцепленной адренолейкодистрофии. Заболевание манифестировало в возрасте 7 лет 11 месяцев после периода нормального развития и привело к инвалидизации и летальному исходу в 11 лет. Диагноз заболевания пациенту был поставлен на стадии выраженной клинической симптоматики, в связи с чем назначенное лечение не было эффективно, а трансплантация гемопоэтических стволовых клеток не показана. На основании молекулярно-генетической диагностики семье даны рекомендации по пренатальной диагностике.

Фоновый уровень повреждений ДНК и радиочувствительность клеток человека характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью. Фосфорилирование гистона H2AX ( H2AX) в клетках приводит к включению сигнальной системы, направленной на репарацию двунитевых разрывов ДНК, запуск клеточного старения и активацию контрольных точек клеточного цикла. При этом остается неясной природа фоновых фокусов H2AX и их влияния на клеточную радиочувствительность и эффективность восстановления радиационно-индуцированных повреждений ДНК в клетках человека. В работе у 54 здоровых индивидов проведен анализ связи фонового количества фокусов H2AX в лимфоцитах периферической крови с частотой индуцированных in vitro (2 Гр) центромеро-негативных и центромеро-позитивных микроядер. Обнаружена обратная корреляция между спонтанным количеством фокусов H2AX и уровнем центромеро-негативных микроядер после облучения. Соответствующие корреляции между спонтанным количеством фокусов белка 53BP1 и частотами центромеро-негативных микроядер оказались статистически незначимыми. Кроме того, клетки индивидов с высокой частотой радиационно-индуцированных микроядер характеризовались также низкой пролиферативной активностью. Эндогенные фокусы H2AX представляют собой собранные комплексы, состоящие из белков репарации двунитевых разрывов ДНК и сигнальных медиаторов, участвующих в активации компонентов контрольных точек клеточного цикла. По-видимому, у индивидов с низким спонтанным количеством фокусов H2AX система репарации радиационно-индуцированных двунитевых разрывов ДНК работает менее эффективно и большее число двунитевых разрывов ДНК после воздействия ионизирующего излучения остается нерепарированным. Это приводит как к нарушению клеточного деления в части клеток, так и к потере фрагментов хромосом в виде центромеро-негативных микроядер в ходе митоза в клетках, завершивших деление.

Проведен анализ ассоциаций потенциальных генетических маркеров генов цитокинов с различными фенотипами заболеваний, в основе которых лежит воспалительный процесс (хронический пиелонефрит, хроническое заболевание легких при муковисцидозе, нейтропеническая лихорадка при онкогематологических заболеваниях; сахарный диабет 1-го типа, целиакия, аутоиммунный тиреоидит; ожирение, снижение минеральной плотности костной ткани и остеопороз; онкогематологические заболевания) и их комплексными фенотипами (микробная модель воспаления; аутоиммунная модель воспаления; метаболическая модель воспаления; лимфопролиферативная модель воспаления). Для перечисленных фенотипов проведено молекулярно-генетическое тестирование 886 образцов ДНК. Получены новые данные об ассоциации генотипа А2А2 и аллеля А2 полиморфного варианта VNTR гена IL1RN с фенотипами: хронический пиелонефрит, хроническое воспаление легких при муковисцидозе, нейтропеническая лихорадка при онкогематологических заболеваниях и комплексным фенотипом «микробное воспаление». Полученные результаты могут быть полезны при прогнозировании предрасположенности к микробно-воспалительным процессам. (Цитокины и воспаление. 2015. Т. 14. № 1. С. 43–49.)

В статье представлены результаты ассоциативного исследования с туберкулезом легких 17 генов, обладающих широкой сферой компетенции, продукты которых информативны по отношению к развитию многофакторных заболеваний различной этиологии. Наибольшее число ассоциаций выявлено с геном NOS3 (в частности, с rs1799983) - зарегистрированы ассоциации как с туберкулезом легких в целом (p = 0,003), так и с его клиническими формами (p = 0,006), уровнем распада ткани (p = 0,029), эндофенотипами (0,002 ≤ p ≤ 0,033 для разных клинических признаков). С изученной патологией в целом ассоциированы также сочетания генотипов VNTR/rs1799983 (ген NOS3), rs3746190/rs11575926 (ген IL12RB1), rs909253/rs1800629 (гены LTA/TNF). Кроме того, с качественными и количественными признаками при туберкулезе легких ассоциированы полиморфные варианты генов TNF, LTA, TNFRSF1B, IL12RB1, IFNGR2, ADRB2, IL4R, GNB3. Ассоциативное исследование генов GNB3, PPP3R1, GATA4 с туберкулезом проведено впервые.

Арктическая зона Российской Федерации включает в полном объёме территории Мурманской области, Ненецкого, Ямало-Ненецкого и Чукотского автономных округов, а также частично Карелии, Республики Коми, Якутии, Архангельской области и Красноярского края. Её экономический потенциал, измеряемый триллионами долларов, создаётся не только крупными месторождениями углеводородов (нефти и газа), цветных металлов (золота, меди, никеля и др.), но и биологическими ресурсами Северного Ледовитого океана, уже сейчас стимулирующими изучение и систематизацию (биопроспектирование) молекул и генов морских организмов (охота за“золотыми” генами в Арктике).

Введение. Изучение генетической компоненты предрасположенности к ишемической болезни сердца (ИБС) относят к числу приоритетных направлений исследования ее этиологических факторов. Цель исследования. Изучение ассоциаций полиморфных вариантов генов модификации артериального давления (АД) и генов регуляции иммунного ответа с ИБС. Методы. С использованием ПЦР-ПДРФ-анализа охарактеризована изменчивость 22 функционально значимых полиморфных вариантов 15 генов (ADRB2, NOS3, ACE, AGTR1, GNB3, IL4, IL4R, IL12A, IL12B, IL12RB1, LTA, TNF, TNFRSFW, IFNG и IFNGR2) в выборке больных ИБС и контрольной группы. Результаты. К категории предрасполагающих к ИБС отнесены генотип TT по rs4291 гена ACE (отношение шансов - OR=5,26) и GG по rs1061622 гена TNFRSF1B (OR=6,63) - в обоих случаях реализуется рецессивная модель предрасположенности; а также СТ и ТТпо rs5443 гена GNB3 (0R=1,80) - в данном случае реализуется аддитивная модель предрасположенности к ИБС. Согласно величинам значений OR к категории неблагоприятных в отношении ИБС отнесены сочетания генотипов TT (rs4291) и GG (rs4343) гена ACE (0R=5,94), AG (rs909253) гена LTA и GG (rs1800629) гена TNF (0R=2,37); а к категории протективных - сочетания генотипов CC(rs3746190) и AG (rs11575926) гена IL12RB1 (0R=0,11) и CC(rs2070744) и AB(VNTR) гена NOS3 (0R=0,34). Заключение. Установлены статистически значимые различия между больными ИБС и популяционной выборкой по частоте аллелей и генотипов для rs4291 (АСЕ), rs1061622 (TNFRSF1B) и rs5443 (GNB3), по сочетаниям генотипов для замен в генах АСЕ, NOS3, TNF/ LTA, IL12RB1 и частоте гаплотипов (TNF/LTA).

Введение. Применение фармакогенетического тестирования позволяет повысить эффективность терапии антикоагулянтами, сократить время подбора дозы препарата и уменьшить число осложнений. Однако на индивидуальную чувствительность к антикоагулянтам могут оказывать влияние как генетические, так и негенетические факторы. Цель исследования. Оценка зависимости терапевтической дозы варфарина от возраста пациента, массы тела, роста, курения, приема кордарона или статинов, генетического статуса по полиморфным вариантам генов CYP2C9 (rs1799853, rs1057910) и VKORC1 (rs9923231) у больных с протезированными клапанами сердца и выявление степени корреляции между рассчитанной с помощью программы, представленной на сайте www.warfarindosing.org и фактической терапевтической дозой варфарина. Результаты. Из негенетических факторов наибольшее влияние на индивидуальную дозу варфарина оказывают рост пациента и наличие заболеваний печени. Наиболее существенный вклад в межиндивидуальную вариабельность дозы препарата вносят SNP (rs9923231) гена VKORC1 и сочетание генотипов VKORC1/CYP2C9*3, где наблюдаются наибольшие различия средних значений дозы препарата (мг/сут) между носителями различных генотипов ((GG - 5,94, AG - 4,25, АА - 3,61 для VKORC1 и GG/ AA - 6,15, AA/AC - 2,50 для VKORC1/CYP2C9*3). Показана высокая степень корреляции между рассчитанной с помощью программы и фактической терапевтической дозой варфарина (r=0,804). Для 17,1% пациентов выявлены различия между фактической и рассчитанной дозой препарата более чем на 1 ед. дозирования (от 1,2 до 6,9 мг/сут). Данная группа характеризовалась более высокой частотой носительства предковых генотипов АА (100%) гена CYP2C9*3 и GG (54,1) гена VKORC1. Заключение. При назначении варфарина необходимо особое внимание уделять носителям генотипов АА (CYP2C9*3) и GG (VKORC1). Необходимы дальнейшие исследования по выявлению генетических вариантов, ассоциированных с индивидуальной чувствительностью к варфарину у этих лиц.

Обсуждаются возможности выявления редкой наследственной патологии путем совершенствования медико-генетической помощи больным с врожденными пороками развития (ВПР). Представлен алгоритм диспансерного наблюдения пациентов с ВПР, представляющий собой схему взаимодействия специалистов учреждений здравоохранения с медико-генетической службой. Поднимаются вопросы своевременности медико-генетического консультирования, а также междисциплинарного взаимодействия специалистов.

Высокая частота встречаемости на территории Республики Саха одной из так называемых «якутских» болезней - мио-тонической дистрофии - привлекает внимание к изучению молекулярных основ её возникновения. В работе анализируется генетическая вариабельность локуса миотонинпротеинкиназы (DMPK) по спектру распределения тринуклеотидных (CTG) повторов в популяциях различного этнического происхождения, проживающих на территории Якутии, Сибири и Киргизии (якуты, русские, ханты, кеты, буряты и киргизы). Для каждой изученной популяции зафиксировано определённое количество триплетов. В популяции якутов наблюдается унимодальное распределение - аллели (CTG) 11-14 составили 89%. Показатель генетического разнообразия (H e) варьирует от 0,7321 у якутов до 0,8403 у хантов. Охарактеризован уровень подразделённо-сти популяций по CTG-повторам (F ST и R ST), равный соответственно 3,3% и 2,6%.

В настоящее время диагностические процедуры, не требующие инвазивного вмешательства, пользуются большой популярностью. При пренатальной диагностике подобные методы позволяют исключить риск причинения вреда здоровью матери и плода. В обзоре рассмотрены основные подходы, применяемые в настоящий момент при неинвазивной генетической пренатальной диагностике. Отдельное внимание уделено возможности использования разработанных методов в клинической практике в настоящее время и в ближайшей перспективе.

На основании собственного опыта и литературных данных рассматриваются современные подходы к молекулярно-генетической диагностике двух классических болезней геномного импринтинга - синдромов Прадера-Вилли и Энгельмана. Предложен алгоритм ДНК-диагностики этих синдромов.

В исследование включены группы больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) (n = 184); инфарктом миокарда (ИМ) (n = 60) без традиционных факторов риска и сопутствующих патологий (гипертензия, ожирение, сахарный диабет СД2), сахарный диабет первого типа (СД1) (n = 285) и диабетической нефропатией (n = 123). Контрольная группа - популяционная выборка жителей г.Томска русской национальности (n = 300). Генотипирование 58 полиморфных вариантов выполнено с помощью масс-спектрометрии на приборе Sequenom MassARRAY® (США). Статистическая обработка данных проводилась в программной среде R. Для гена ADAMDEC1 показана наиболее высокая степень плейотропии, поскольку его полиморфный вариант rs3765l24 (NM_001145271.1:c.1094A>G) ассоциирован со всеми изученными заболеваниями. С ИМ ассоциировано сочетание генотипов АА+AG (OR = 2,59 (1,01 -7,0б); p = 0,047) и аллель А (OR = 1,60 (1,07-2,50); p = 0,020) за счет более высокой их частоты у больных (90,2% и 63,1%) по сравнению с контрольной группой (77,9% и 51,1% соответственно). С СД1 ассоциированы генотип АА (OR = 1,90 (1,26-2,85); p = 0,002) и аллель A (OR = 1,48 (1,14-1,92); p = 0,003) за счет более высокой их частоты у больных (36,6% и 58,1%) по сравнению с контролем (24,3% и 51,1%). При нефропатии также выявлена более высокая частота генотипа аА (OR = 1,95 (1,19-3,21); p = 0,007) и аллеля А (OR = 1,44 (1,04-2,00); p = 0,028) у больных (40,7% и 60,6%). С ХВГС ассоциированы SNPrs3765124 и rs10087305 (NM_014479.3:c.-45G>C). Rs3765124 показал ассоциацию с заболеванием за счет более высокой частоты генотипа AA (OR = 1,8 (1,16-2,77); p = 0,008) и аллеля A (OR = 1,47 (1,11 - 1,95); p = 0,006) в группе больных (36,5% и 60,7%); rs10087305 за счет более высокой частоты генотипа СС (OR = 6,9 (1,84-31,04); p = 0,001) у больных (11,2%) по сравнению с контролем (2,4%).

Разработана панель из 58 SNP генетических маркеров, включающая две мультиплексные реакции, состоящие из 27SNP («27-плекс») и 31SNP («31-плекс»). В панель вошли маркеры генов, ассоциированные: с заболеваниями сердечно-сосудистого континуума, инфарктом миокарда, нестабильностью атеросклеротической бляшки; с заболеваниями печени, прогрессированием фиброза и развитием цирроза печени; с фиброзом различных органов (печень, почки и легкие); с сахарным диабетом первого и второго типа. Генотипирование с помощью MALDI-TOF масс-спектрометрии с применением Sequenom MassARRAY iPLEX платформы (США) и оценка популяционно-генетических параметров полиморфных вариантов, было проведено в популяционной выборке жителей г.Томска русской национальности численностью 300 чел. Маркеры генов OAS1 (rs111902215), CD79A (rs112385835), IFNGR2 (rs41356M8), COL1A1 (rs62062995), являются мономорфными, а в генах CD79A (rs112543324) и GAS6 (rs77469272) частота минорного аллеля - 0,95% и 0,92% соответственно. Все остальные маркеры являются высокополиморфными с частотой регистрации минорного аллеля от 7,9% для rs4986790 (TLR4) до 51,3% для rs1007856 (ITGB5). Распределение генотипов по большинству высокополиморфных SNP соответствует распределению Харди-Вайнберга, за исключением локу-сов rs17181457 (IFNGR1), rs9325154 (IGFBP6), rs12979860 (IL28B) (для всех случаев р<0,05). Таким образом, из 58 SNP 86,2% являются высокополиморфными маркерами, информативными для русских г.Томска и пригодными для проведения ассоциативных исследований в группах лиц с патологиями, сопровождающимися фиброзом различных органов.

Бронхиальная астма (БА) является клинически гетерогенной многофакторной патологией с существенной наследственной компонентой в этиологии, которая до конца не установлена. Целью настоящего исследования было изучение ассоциаций полиморфизма плейотропных генов с БА и её эндофенотипами. Проанализировано 23 полиморфных варианта 17 генов. Выявлены ассоциации с астмой и её эндофенотипами девяти генов (IL12A, LTA, TNF, TNFRSF1B, IFNGR2, NOS3, AGTR1, GNB3, PPP3R1); показано, что в развитие изолированной БА и её сочетаний с сопутствующими заболеваниями ассоциированные гены вовлечены в различной степени. Продукты большинства генов, для которых установлены ассоциации с БА и её эндофенотипами, участвуют в реализации двух основных механизмов патогенеза БА: воспаления и бронхоспазма. Установлено, что клинические фенотипы лёгкой, средней и тяжёлой форм БА имеют свои отличительные генетические особенности. Для генов PPP3R1, TNFRSF1B, GNB3, AGTR1 ассоциативное исследование с БА проведено впервые.

В кратком обзоре рассматриваются вопросы взаимоотношений генетических маркёров и нутриентов с точки зрения их значимости для развития многофакторных заболеваний. Приводятся примеры генетически обусловленных индивидуальных особенностей в уровне ряда нутриентов; вовлечённости нутриентов в метаболические пути (в частности, в фолат-зависимый метаболизм одноуглеродных соединений) и функционирование отдельных генов; а также данные об ассоциациях нутриентов и задействованных в регуляции уровня нутриентов генов (и полиморфных вариантов) с заболеваниями многофакторной природы.