Архитектура неравновесия по сцеплению в геноме человека является в настоящее время предметом интенсивных исследований. В представленной работе изучены генетическая дифференциация и структура неравновесия по сцеплению в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) в популяции якутов в сравнении с выборками европеоидов, китайцев и японцев из проекта НарМар. Показаны частоты аллелей, генотипов и гаплотипов 10 полиморфизмов гена MTHFR (rs2066470, rs17037397, rs4846052, rs1801133 (C677T), rs6541003, rs2066462, rs1801131 (A1298C), rs17375901, rs2274976 (G1793A) и rs1537516) в исследованных группах. Продемонстрирован популяци-онно-специфический характер структуры неравновесия по сцеплению в гене MTHFR.

В статье приведены результаты поиска генов кандидатов сахарного диабета 1 типа и их взаимосвязи с показателями клеточного и гуморального иммунитета. Показано, что гены NOS1 (С3392Т), NOS3 (С-691Т, VNTR, C774T, G894T), IL1B (+3953), IL1RA {VNTR), IL4RA (A148G) ассоциированы с заболеванием, и его осложнениями. Найденные ассоциации генов кандидатов сахарного диабета 1 типа с показателями клеточного и гуморального иммунитета доказывают вовлеченность данных систем в развитие заболевания и его осложнений.

Приведены результаты сравнения уровня экспрессии генов IFNG, STAT1, МСР1 в культурах мононуклеарных клеток при воздействии стимуляторов различной природы: РНА (фитогемагглютинин), TDM (трехалозе 6,6'-димиколат, корд-фактор Mycobacterium tuberculosis), LPS (липополисахарид Salmonella enterica serotype enteritidis), IFN-y (интерферон-у), IL-4 (интерлейкин-4) и их комбинации. Показано, что TDM мало влияет на экспрессию генов иммунного ответа, но в комбинации с IFN-y может усиливать их экспрессию. Повышение уровня экспрессии генов IFNG, STAT1 и МСР1 отмечено во всех клеточных культурах, стимулированных LPS, IL-4 и их сочетанием.

Изучена ассоциация полиморфного варианта G-308A гена фактора некроза опухолей альфа (TNF) с клинически важными эндофенотипами, такими как уровень артериального давления и эхокардиографические параметры у больных с артериальной гипертонией (АГ). Проведено сравнение частот аллелей и генотипов у больных с АГ (п=231), в популяционной выборке (п=331) и у долгожителей (средний возраст 92 года, п=131). Не выявлено отличий по частотам аллелей и генотипов между изученными группами. У больных, имеющих сочетание АГ с сахарным диабетом 2-го типа (СД2), аллель А встречался чаще в подгруппе с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), чем в подгруппе без ГЛЖ: 18% vs 8% (р=0,033). Для носителей генотипа АА были характерны более высокие значения индекса ремоделирования, по сравнению с носителями генотипов GA и GG: 0,552±0,057 против 0,433±0,008 и 0,429±0,018, соответственно (р=0,013). У больных с АГ без СД2 получена ассоциация полиморфизма G-308A TNF с показателями суточного мониторирования артериального давления. Таким образом, выявлена связь полиморфного варианта G-308A TNF с клинически важными сердечнососудистыми показателями при АГ, однако не показана его ассоциация с долгожительством.

В настоящем исследовании оценено влияние увеличения численности контрольной выборки на значимость ранее полученных ассоциаций полиморфных вариантов генов IL12B (rs3212227), IL4RA (rs1805010) и GSTM1 (del) с развитием вторичного туберкулеза, рассеянного склероза, атопической бронхиальной астмы и сахарного диабета 1-го типа у русских жителей г. Томска. Установлено, что для увеличения доказательности исследования генетической предрасположенности к различным мультифакториальным заболеваниям возможно увеличение численности контрольной выборки за счет популяционного контроля.

Цель исследования. Анализ связи полиморфизма генов сигнальных молекул цитокинов с бронхиальной астмой и описторхозом. Материалы и методы. Методом анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов генотипированы однонуклеотидные замены шести генов: ТВХ21, STAT2, STAT4, SOCS7, PIAS4, PIAS3y больных бронхиальной астмой (БА), описторхозом и их сочетанием. Результаты. Показана ассоциация полиморфного варианта rs12756687 гена PIAS3 с функцией внешнего дыхания у больных БА; установлена связь полиморфизма rs2066807 гена STAT4 с БА, сочетающейся с описторхозом; продемонстрирована ассоциация полиморфизма rs3890580 гена SOCS7 с уровнем IgE у больных описторхозом, но не у больных БА. Заключение. Полученные данные могут стать основой для более углубленного изучения предрасположенности к гельминтной инвазии и модифицирующего влияния описторхоза на течение БА.

В настоящем исследовании определены частоты аллелей полиморфизма G-308A гена TNF y бурят по результатам изучения 16 субпопуляций из 5 районов Республики Бурятия (N=865). Показано, что частота аллеля А изучаемого полиморфизма у бурят составляет 11,5%. При сравнении с другими сибирскими популяциями найдены статистически значимые отличия от якутов. В нескольких субпопуляциях выявлено отклонение частот генотипов от закона Харди-Вайнберга. Расчет коэффициентов генной дифференциации для всех населенных пунктов (Gst=0,0167) и для 5 изучаемых районов (Gst=0,0053) показал, что значительной дифференциации генофонда бурят по данному полиморфизму не наблюдается. Полученные результаты дают характеристику распространенности у бурят функционально значимого полиморфизма, для которого известны ассоциации с различными мультифакториальными заболеваниями.

В работе изучены полиморфные варианты гена транскрипционного фактора GATA4, контролирующего экспрессию генов миокарда на разных этапах биологического развития, а также при патологических состояниях. Генотипы по однонуклеотидным полиморфным меткам (tagging SNP) гена GATA4 rs804271, rs8191515 и rs2898293 были определены в контрольной выборке лиц с нормальными эхокардиографическими показателями (N=280) и у больных с ишемической болезнью сердца (N=130). Выявлена ассоциация генотипа GG полиморфизма rs804271 с более высокими значениями индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) у женщин в контрольной выборке: 96,0±12,7 г/м2у носительниц генотипа ТТ против 90,3±12,2 г/м2 и 90,4±12,1 г/м2с генотипами GG и GT, соответственно (р=0,037). Полиморфный вариант rs2898293 ассоциирован с величиной фракции выброса у больных ИБС (р=0,05)

Проведено генетико-эпидемиологическое исследование распространенности наследственной патологии по данным Республиканского генетического регистра наследственной и врожденной патологии РС(Я). Выделены восемь наследственных этноспецифических заболеваний, которым присвоено название «якутские наследственные болезни»: спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа, миотоническая дистрофия, наследственная энзиопеническая метгемоглобинемия I типа, окулофарингеальная миодистрофия, атаксия Фридрейха, спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди, 3-М синдром, SCOP синдром, которые встречаются с высокой частотой среди якутского населения и для которых выявлена специфическая молекулярно-генетическая причина.

Проблема оценки влияния ионизирующего излучения на организм человека в условиях профессиональной деятельности требует пристального внимания. Особую актуальность приобретают исследования, направленные на поиск новых информативных биомаркеров генотоксикологического воздействия. Таковыми потенциально могут выступать числовые нарушения хромосом, возникающие вследствие повреждения механизмов хромосомной сегрегации, в том числе и при непрямом действии ионизирующего излучения. Современные технологии молекулярно-цитогенетического анализа предоставляют уникальную возможность для регистрации анеугенных событий в соматических клетках человека. В настоящей работе показана возможность применения метода флуоресцентной in situ гибридизации на цитокинез-блокированных лимфоцитах периферической крови с использованием центромероспецифичных ДНК-зондов на отдельные хромосомы набора и панцентромерных ДНК-зондов для комплексной оценки влияния ионизирующего излучения на хромосомную сегрегацию. Установлены особенности анеугенных эффектов инкорпорированного плутония-239 в соматических клетках работников ядерно-химического производства.

Проведено исследование характера метилирования генов контроля клеточного цикла RB1, p14ARF и p15INK4B в образцах опухолевой ДНК, полученных от 40 женщин с диагнозом рак молочной железы. Аберрантное метилирование генов p14ARF и p15INK4B зарегистрировано с частотой 72% и 12% соответственно, тогда как метилирования гена RB1 отмечено не было. Высказана гипотеза, что эпигенетическая инактивация RB-зависимого пути регуляции клеточного цикла при раке молочной железы происходит на уровне ингибиторов циклин-зависимых киназ.

На основании архивных данных охарактеризована миграционно‑брачная структура столицы Республики Бурятия - города Улан‑Удэ. Показано, что между коренным (буряты) и некоренным (главным образом русские) населением наблюдаются различия в направленности как внутриреспубликанских, так и дальних (регионы России и сопредельных территорий) миграций, а также в структуре гомо‑ и гетеролокальных браков как для городской популяции в целом, так и для отдельных районов города Улан‑Удэ. Полученные данные позволяют прогнозировать в следующем поколении у населения столицы Бурятии увеличение разнообразия наследственной патологии с преобладанием в структуре генетического груза болезней с аутосомно‑доминантным типом наследования.

С целью изучения ассоциации полиморфных вариантов генов глутатион-S-трансферазы пи и мю (GSTP1 и GSTM1) с выживаемостью больных циррозом печени (ЦП) проведено одномоментное проспективное исследование 189 больных ЦП вирусной (гепатиты В, С, В и С) и алкогольной этиологии. Проведено сравнение частоты распределения полиморфных вариантов генов GSTP1 и GSTM1 между умершими и выжившими больными за 4 года. С большей выживаемостью больных ЦП ассоциировались наличие генотипа АА гена GSTP1 (критерий χ2 Пирсона, р = 0,008) и нулевой генотип GSTM1 (критерий χ2 Пирсона, р = 0,027). Шансы развития летального исхода у больных ЦП с наличием генотипов GG и AG по гену GSTP1 в 2,5 раза выше, чем у больных с генотипом АА. Наличие активной копии гена GSTM1 увеличивает шансы развития летального исхода в 2 раза. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости учета генетических факторов в прогнозе ЦП.

Представлены возможности применения молекулярно-цитогенетических методов при диагностике врожденной и наследственной патологии. Описывается клинический случай синдрома Вильямса, диагностированный методом флюоресцентной in situ гибридизации (FISH). У пациента в возрасте 3 месяцев была установлена микроделеция на 7 хромосоме в критической области синдрома. Обсуждаются особенности манифестации генетических синдромов в детском возрасте. Показана необходимость междисциплинарного взаимодействия врачей разных специальностей при оказании специализированной медицинской помощи детям с врожденными и наследственными заболеваниями.

Представлены результаты молекулярно-цитогенетического исследования клеток крови фертильных женщин репродуктивного возраста. Для анализа использованы культивированные и некультивированные клетки и два комплекта ДНК-зондов с прямым и непрямым мечением. Определены средние уровни анеуплоидии по четырем хромосомам и рассчитаны предельные значения анеуплоидии. Для культивированных лимфоцитов, исследованных с помощью FISH-анализа с прямым мечением, уровень анеупло-идии для отдельных хромосомных нарушений варьировал от 0.1 до 1.3 %, средний уровень по всем исследованным хромосомам (13, 18, 21 и X) составил 1.39 %, предел выявления мутации — 3.4 %. Выявлены различия результатов, получаемых с использованием ДНК-зондов с прямым и непрямым мечением. Показано, что процесс культивирования клеток оказывает определенное влияние на частоту анеуплоидии. Абсолютная ошибка метода FISH с прямым мечением составила 0.13 %, относительная — 4.08 %.