The 3p26.3 microduplication involving the CNTN6 gene cause developmental delay and the intellectual disability. However, the incomplete penetrance is described for this copy number variation (CNV). Here we describe ICAGi002-A line, which is supposed to use as a model for studying of the penetrance of the CNV in 3p26.3. The ICAGi002-A iPSCs line was obtained by the reprogramming of the skin fibroblasts from a healthy donor with 3p26.3 microduplication involving the CNTN6 gene. The ICAGi002-A cells was pluripotent as it was shown by the expression of the pluripotency-associated markers and in vitro differentiation into the cells of three germ layers.

Asthma and hypertension are complex diseases coinciding more frequently than expected by chance. Unraveling the mechanisms of comorbidity of asthma and hypertension is necessary for choosing the most appropriate treatment plan for patients with this comorbidity. Since both diseases have a strong genetic component in this article we aimed to find and study genes simultaneously associated with asthma and hypertension. We identified 330 shared genes and found that they form six modules on the interaction network. A strong overlap between genes associated with asthma and hypertension was found on the level of eQTL regulated genes and between targets of drugs relevant for asthma and hypertension. This suggests that the phenomenon of comorbidity of asthma and hypertension may be explained by altered genetic regulation or result from drug side effects. In this work we also demonstrate that not only drug indications but also contraindications provide an important source of molecular evidence helpful to uncover disease mechanisms. These findings give a clue to the possible mechanisms of comorbidity and highlight the direction for future research.

In a previous study using one-step CRISPR/Cas9 genome editing in mouse zygotes, we created five founders carrying a 1,137 kb deletion and two founders carrying the same deletion, plus a 2,274 kb duplication involving the Cntn6 gene (encoding contactin-6). Using these mice, the present study had the following aims: (i) to establish stage of origin of these rearrangements; (ii) to determine the fate of the deleted DNA fragments; and (iii) to estimate the scale of unpredicted DNA changes accompanying the rearrangements. The present study demonstrated that all targeted deletions and duplications occurred at the one-cell stage and more often in one pronucleus only. FISH analysis revealed that there were no traces of the deleted DNA fragments either within chromosome 6 or on other chromosomes. These data were consistent with the Southern blot analysis showing that chromosomes with deletion often had close to expected sizes of removed DNA fragments. High-throughput DNA sequencing of two homozygotes for duplication demonstrated that there were no unexpected significant or scale DNA changes either at the gRNA and joint sites or other genome sites. Thus, our data suggested that CRISPR/Cas9 technology could generate megabase-sized deletions and duplications in mouse gametes at a reasonably specific level.

Recent work has demonstrated that two archaic human groups (Neanderthals and Denisovans) interbred with modern humans and contributed to the contemporary human gene pool. These findings relied on the availability of high-coverage genomes from both Neanderthals and Denisovans. Here we search for evidence of archaic admixture from a worldwide panel of 1,667 individuals using an approach that does not require the presence of an archaic human reference genome. We find no evidence for archaic admixture in the Andaman Islands, as previously claimed, or on the island of Flores, where Homo floresiensis fossils have been found. However, we do find evidence for at least one archaic admixture event in sub-Saharan Africa, with the strongest signal in Khoesan and Pygmy individuals from Southern and Central Africa. The locations of these putative archaic admixture tracts are weighted against functional regions of the genome, consistent with the long-term effects of purifying selection against introgressed genetic material.

The underrepresentation of non-Europeans in human genetic studies so far has limited the diversity of individuals in genomic datasets and led to reduced medical relevance for a large proportion of the world’s population. Population-specific reference genome datasets as well as genome-wide association studies in diverse populations are needed to address this issue. Here we describe the pilot phase of the GenomeAsia 100K Project. This includes a whole-genome sequencing reference dataset from 1,739 individuals of 219 population groups and 64 countries across Asia. We catalogue genetic variation, population structure, disease associations and founder effects. We also explore the use of this dataset in imputation, to facilitate genetic studies in populations across Asia and worldwide.

Известно, что в течение жизни у людей происходит укорочение длины теломерных участков хромосом, ограничивающих количество делений клеток, которые имеют свой предел (предел Хейфлика). Считается, что эволюционно этот феномен является компромиссом для предотвращения риска развития рака. В то же время в современном обществе, в котором продолжительность жизни значительно возросла, укорочение теломерных участков хромосом может играть важную роль в развитии заболеваний связанных со старением, и в первую очередь с такой группой патологий, как сердечно-сосудистые заболевания, являющие в 35% случаев причиной смерти в пожилом возрасте. В обзоре представлена информация, посвященная исследованиям, направленным на определение роли длины теломер в риске развития сердечно-сосудистых заболеваний и описании факторов, оказывающих влияние на изменение длины теломерных участков хромосом, а также возможных причин формирования геномной нестабильности вследствие повреждения теломерных участков хромосом.

В статье обсуждаются ключевые вопросы о связи качественных и количественных характеристик мтДНК и риска развития атеросклероза и инфаркта миокарда. Проанализированы российские и зарубежные научные публикации, посвященные точковым и делеционным мутациям мтДНК и гетероплазмии в связи с рисками развития сердечно-сосудистых заболеваний и острых сердечно-сосудистых катастроф. Также обсуждается взаимосвязь между кардиоваскулярными событиями и выраженностью оксидативного стресса, количеством копий мтДНК как в клетках, так и плазме крови.

Актуальность: Преэклампсия (ПЭ) признана одним из наиболее тяжелых осложнений беременности и является ведущей причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, поскольку в настоящее время отсутствуют прогностические биомаркеры и эффективная фармакологическая терапия ПЭ, а ее этиопатогенез остается плохо изученным. В связи с этим, изучение генетической компоненты ПЭ представляется актуальным. Цель исследования: Изучение генетической компоненты ПЭ по системе регуляторных полиморфных вариантов (rSNP) нового гена-кандидата CORO2A и выявление роли естественного отбора в ее формировании. Материалы и методы: Проанализировано 925 образцов ДНК женщин из этнических выборок русских и якутов (группа больных ПЭ, N=412 чел.; контрольная группа, N=513 чел.). Поиск rSNP проводили с помощью ресурса «RegulomeDB». Генотипирование осуществляли методом MALDI-TOF масс-спектрометрии. Для сравнения частот аллелей и генотипов между анализируемыми группами использовали критерий X2 Пирсона или двусторонний точный тест Фишера. Для поиска сигналов естественного отбора в эволюционной линии парвотряда Catarrhini использовали метод INSIGHT. Результаты: В этнической выборке русских для аллеля C регуляторного полиморфного варианта rs10985257 показана ассоциация с развитием ПЭ (p=0.005, OR=2.33, CI:1.32-4.11), тогда как аллель A (p=0.005, OR=0.43, CI:0.24-0.76) и генотип AA (p=0.02, OR=0.45, CI:0.24-0.85) обладают протективными свойствами. В эволюционной линии парвотряда Catarrhini выявлено действие слабого очищающего отбора для rs10985257, rs2231656 и rs78486797. Заключение: Продемонстрирована значимая роль rs10985257 и его адаптивных изменений на макроэволюционном уровне в формировании наследственной предрасположенности к ПЭ.

Изучение причин и процессов, приводящих к внезапной смерти, - одна из важнейших задач кардиологии. Данные многочисленных исследований указывают на то, что значительную роль в патогенезе внезапной смерти играет дисфункция митохондрий. Недостаток АТФ, избыток активных форм кислорода и нарушение ионного баланса в митохондриях могут вызывать развитие жизнеугрожающей аритмии. Митохондриальная ДНК, кодирующая некоторые субъединицы дыхательной цепи митохондрий, характеризуется значительным полиморфизмом в популяциях человека. Показано, что распространенные в популяции варианты мтДНК могут влиять на интенсивность клеточного дыхания. Кроме того, получены данные об ассоциации полиморфизма мтДНК с предрасположенностью к различным заболеваниям сердечно-сосудистой системы, в том числе к состояниям, связанным с высоким риском внезапной смерти. Эти особенности энергетического метаболизма, характеризующие различные генотипы мтДНК, не оказывают существенного влияния на функцию миокарда в норме, но могут оказаться критически важными в условиях острой ишемии. Таким образом, митохондриальный геном можно рассматривать как одну из важных составляющих в патогенетике внезапной сердечной смерти.

Осложнения атеросклероза остаются ведущей причиной заболеваемости и смертности в мире. Во все процессы патогенеза вовлечены микро-РНК - короткие регуляторные молекулы, экспрессия которых регулируется метилированием ДНК. Известно, что метилирование и/или экспрессия генов MIR10B и MIR21 варьируют в клетках пораженных атеросклерозом тканях артерий, но данные об изменении уровня метилирования этих генов в лейкоцитах крови и его связи с факторами риска атеросклероза отсутствуют. Цель работы: оценить связь уровня метилирования в генах MIR10B и MIR21 в лейкоцитах крови с факторами риска и патогенетически значимыми признаками атеросклероза сонных артерий. Материал и методы. ДНК для исследования выделена из лейкоцитов крови 122 больных клинически выраженным атеросклерозом сонных артерий, а также лейкоцитов крови 135 индивидов контрольной группы. Уровень метилирования ДНК проанализирован методом бисульфитного пиросеквенирования. Результаты и обсуждение. В лейкоцитах больных атеросклерозом уровень метилирования генов MIR10B и MIR21 выше, чем в лейкоцитах контрольной группы. У пациентов с атеросклерозом сонных артерий в лейкоцитах выявлена связь уровня метилирования промотора гена MIR21 с сахарным диабетом 2-го типа и уровнем холестерола в сыворотке, а кодирующего региона гена MIR10B - с курением. Выводы. Уровень метилирования ДНК в области генов MIR10B и MIR21 в лейкоцитах крови ассоциирован с риском развития клинически выраженного атеросклероза сонных артерий.

Цель исследования. Изучение связи rs11218343 гена сортилинподобного рецептора 1 (SORL1) с показателями состояния когнитивных функций у пожилых людей из российской популяции с диагнозом «болезнь Альцгеймера» (БА) и без такового. Материал и методы. Выборка включала 586 пожилых пациентов (средний возраст 70,9±5,7 года) без БА и 100 пациентов с поздним началом БА (средний возраст 72,1±7,8 года) из популяции Томска. Генотипирование rs11218343 гена SORL1 проводили с помощью ПЦР и масс-спектрометрии. Нейропсихологическое тестирование проводили по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (МоСА). Результаты. Частота аллелей rs11218343 гена SORL1 в изученных группах обследованных не достигала степени статистической достоверности. Однако средние значения общего балла по МоСА в контрольной выборке пожилых пациентов (без БА) у носителей редких аллелей отличались (были ниже) от гомозигот с частыми их вариантами (19,00±6,61 и 22,25±3,89; р>0,026). Заключение. Редкий вариант в гене SORL1 связан с низкими показателями МоСА, о чем свидетельствует снижение когнитивных функций у носителей редкого аллеля в пожилом возрасте.

Актуальность: Процесс инактивации Х-хромосомы в женском организме происходит равновероятно, тогда как отклонения в сторону преимущественной инактивации одного из родительских гомологов могут свидетельствовать о наличии в нём мутаций и приводить к развитию наследственной патологии у потомства. Цель: Идентификация Х-сцепленных локусов, эпигенетические модификации которых могут компенсировать развитие патологического фенотипа. Материалы и методы: Обследовано 111 женщин с невынашиванием беременности и 47 женщин, не имеющих спонтанных абортов в анамнезе. С использованием метилчувствительной ПЦР и микроматричного хромосомного анализа проанализированы Х-сцепленные вариации в числе копий повторов ДНК (CNV) в лимфоцитах периферической крови женщин с экстремальным смещением инактивации Х-хромосомы. Результаты: Частота экстремального смещения Х-инактивации среди женщин с невынашиванием беременности и в контрольной группе составила 9 и 4% соответственно (p>0,05). У 8 женщин с экстремальным смещением инактивации и невынашиванием беременности идентифицированы Х-сцепленные CNV в Xp11.23, Xp22.33, Xq24 и Xq28, а также проанализирован их генный состав. Показано, что большая часть идентифицированных СNV тем или иным образом связана с развитием Х-сцепленных форм умственной отсталости. Выводы: Эпигенетическая модификация Х-сцепленных CNV компенсирует их фенотипическое проявление у женщин-носительниц. В то же время, отсутствие компенсаторных эпигенетических модификаций может явиться фактором риска рождения ребенка с Х-сцепленной формой наследственной болезни или нарушения эмбрионального развития, несовместимого с живорождением.

Вариации числа копий ДНК (CNVs) являются одной из генетических причин врожденных пороков сердца (ВПС). Существующие представления о CNVs в этиологии ВПС не могут полностью объяснить формирование того или иного порока сердца, поэтому актуально более глубокое изучение этого явления. Полученные знания будут направлены на разработку новых подходов для улучшения диагностики геномного дисбаланса у пациентов с ВПС. Цель. Изучить представленность патогенетически значимых CNVs в нозологической структуре ВПС и обнаружить связь между патогенетически значимыми CNVs и аномальным строением сердца. Материалы и методы. 31 ребенок с ВПС, сочетающимся с экстракардиальной патологией был включен в исследование. Образцы ДНК были проанализированы с использованием ДНК-микрочипов высокой плотности SurePrint G3 Human Genome CGH+SNP Microarray Kit, 8х60K (Agilent Technologies, США). Для описания нозологической структуры использовали МКБ-11. Результаты. У 32% (10/31) пациентов с ВПС и экстракардиальной патологией были выявлены патогенетически значимые CNVs. CNVs были представлены в следующих категориях ВПС: аномалии желудочков и их перегородки; аномалии межпредсердной перегородки; аномалии вентрикуло-артериального клапана или смежных областей; аномалии вен средостения. 8 из 10 пациентов с патогенными и потенциально патогенными CNVs имели септальные дефекты или конотрункальные пороки сердца, у 9 из 10 - порок сердца включал более одной аномалии. Выводы. У пациентов c конотрункальными, септальными или сложными ВПС и экстракардиальной патологией с большей вероятностью возможно обнаружение клинически значимых CNVs.

Привычное невынашивание беременности (ПНБ) - многофакторная патология, при которой заметная доля случаев имеет неустановленную этиологию. Сравнительный анализ частот аномальных кариотипов у погибших эмбрионов при первичном и вторичном ПНБ может пролить свет на генетическую гетерогенность данных групп. Целью работы явилось установление вклада хромосомных аномалий эмбриона в этиопатогенез первичного и вторичного ПНБ. Прокариотипировано 563 погибших эмбриона, из них 335 от женщин с первичным, и 228 - cо вторичным ПНБ. Частота хромосомных аберраций составила 43,9% и 52,6% в группах с первичным и вторичным ПНБ соответственно (p = 0,041). Двойные трисомии обнаружены у 5,2% абортусов, причем абсолютное их большинство выявлено в группе абортусов от матерей со вторичным ПНБ (p = 0,0002). Не обнаружено статистически значимых различий по частоте вовлеченности индивидуальных хромосом в анеуплоидии между группами с первичным и вторичным ПНБ. Частота хромосомных аномалий у абортусов выше при вторичном ПНБ, и эта разница обусловлена «нехваткой» эмбрионов с аномальными кариотипами у женщин старшего возраста с первичным ПНБ.

Множественные эпимутации в импринтированных локусах изменяют баланс дозы генов материнского и отцовского происхождения. Это приводит к нарушению как эмбрионального, так и постнатального развития человека. Мультилокусность эпимутаций поднимает вопрос о причинах возникновения данного феномена, указывая на возможность существования особых регуляторных механизмов, централизовано контролирующих эпигенетический статус множества импринтированных локусов генома. Настоящий обзор посвящен новому классу генов ( NLRP 2, NLRP 5, NLRP7, KHDC3L, ZFP57 и PADI6 ), мутации в которых сопровождаются множественными эпимутациями в импринтированных локусах, как в ходе эмбрионального развития, так и при наследственных синдромах.