Цель. Внезапная сердечная смерть является актуальной проблемой современной кардиологии, так как она составляет значительную долю смертности при наличии сердечно-сосудистых заболеваний. Наряду с моногенными наследственными заболеваниями в развитие внезапной сердечной смерти вносят вклад и многофакторные состояния. Патогенез внезапной сердечной смерти может быть связан с дисфункцией митохондрий, которая, в свою очередь, может быть отчасти обусловлена полиморфизмом митохондриального генома, ассоциированным с изменением эффективности функционирования митохондрий. Есть данные об ассоциациях генотипа мтДНК (гаплогрупп мтДНК) с различной многофакторной патологией, в том числе с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Цель настоящего исследования состояла в определении ассоциаций полиморфизма мтДНК с внезапной сердечной смертью.Материалы и методы. Материалом для исследования послужила ДНК, выделенная из ткани миокарда лиц, умерших внезапной сердечной смертью, полученной в процессе судебно-медицинского исследования (N=260). Частоты гаплогрупп мтДНК, наиболее распространенных в европейских популяциях (H, U, T, J), определили с помощью рестрикционного анализа. Сравнительный анализ проведен с использованием ранее опубликованных данных о полиморфизме мтДНК в западносибирской городской популяции.Результаты. Распределение частот исследованных гаплогрупп мтДНК в изучаемой выборке умерших внезапной сердечной смертью соответствовало популяционному: около 40% в выборке составила гаплогруппа Н, 23% - гаплогруппа U, 12% - гаплогруппа Т и 6,5% - гаплогруппа J. При сравнении частот гаплогрупп мтДНК в двух выборках с помощью критерия Хи-квадрат не было выявлено статистически значимых различий между частотой встречаемости гаплогрупп мтДНК у лиц, умерших внезапной сердечно-сосудистой смертью, и популяционной выборкой.Заключение. Проведенное исследование не выявило ассоциаций гаплогрупп мтДНК H, U, T и J с предрасположенностью к внезапной сердечной смерти. Полученные результаты указывают на необходимость более детального анализа митохондриального генома для поиска вариантов мтДНК, ассоциированных с внезапной сердечной смертью.

Актуальность. Синдром Бругада – генетически и фенотипически гетерогенное наследственное заболевание, для которого характерен высокий риск развития аритмий и внезапной сердечной смерти. Предполагают, что в вариабельность фенотипа вносят вклад модифицирующие генетические факторы. Среди них рассматривают полиморфизм митохондриальной ДНК (мтДНК), поскольку дисфункция митохондрий, в том числе связанная с вариантами мтДНК, может оказывать аритмогенный эффект. Цель – изучение возможной связи полиморфизма мтДНК с фенотипом у российских больных с синдромом Бругада. Материал и методы. Исследован полиморфизм мтДНК у 36 российских пробандов с синдромом Бругада. На основании секвенирования первого гипервариабельного сегмента D-петли определена принадлежность мтДНК к основным европейским гаплогруппам мтДНК. Результаты. Частоты основных гаплогрупп мтДНК в исследованной выборке в целом соответствуют распределению, характерному для русских популяций, за исключением гаплогруппы J, которая не была выявлена у исследованных пробандов. Полученные результаты не согласуются с опубликованными ранее данными, согласно которым гаплогруппы J и T были фактором риска проявления симптомов при этом заболевании. Заключение. Наше исследование не выявило роли полиморфизма мтДНК (гаплогрупп J и T) в формировании фенотипа синдрома Бругада.

Обоснование. Многочисленные исследования показали связь генов, вовлеченных в иммунный ответ, с бесплодием и невынашиванием беременности. Наиболее значимые ассоциации установлены для генов цитокинов (IL1B, IL6, IL10, IL18), хемокинов (CXCL9, CXCL10, CXCL11), генов главного комплекса гистосовместимости HLA II класса (DQA1, DQB1, DRB1). Гены HLA ассоциированы с целиакией, генетически детерминированным аутоиммунным заболеванием, одним из симптомов которого является нарушение репродуктивной функции у мужчин и женщин. Цель – оценить распространенность полиморфных вариантов генов иммунного ответа (HLA: DQA1 DQB1, DRB1; TNF, IL10, CXCL10) у пациентов с нарушением репродуктивной функции. Материал и методы. В пилотном исследовании изучен полиморфизм генов IL10 (rs1800872), TNF (rs1800629), CXCL10 (rs4386624), HLA II класса (DQA1, DQB1, DRB1) у семейных пар (n = 220) с репродуктивными нарушениями (бесплодие и невынашивание беременности). Генотипирование осуществляли с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (реал-тайм ПЦР) и рестрикционного анализа продуктов амплификации (ПЦР-ПДРФ). Для сравнения использовали популяционные данные о генотипах и аллелях по исследуемым вариантам генов IL10 (rs1800872), TNF (rs1800629), CXCL10 (rs4386624). Различия в распространенности аллелей и генотипов оценивали с помощью χ2 теста. Достигнутый уровень значимости различий считали при р < 0,05. Гаплотипическое разнообразие рассчитывали с помощью программы Arlequin, версия 3.5.x. Результаты. Наблюдали значительное перераспределение генотипов и аллелей по варианту гена TNF (rs1800629) у мужчин с нарушениями функций репродукции по сравнению с популяционными данными. Для других изученных вариантов генов различий не обнаружено. В исследуемой выборке частота гаплотипов генов HLA II класса (DQA1, DQB1, DRB1), связанных с целиакией (DQ2 и DQ8), составила 23,8%. Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о важной роли генов, связанных с целиакией, в развитии нарушений репродукции.

Цель исследования. Изучить особенности и разнообразие спектра патогенных генетических вариантов гена CFTR (ABCC7) у российских пациентов с МВ, представленных в Регистре больных муковисцидозом (МВ) Российской Федерации (РФ) 2017г. Материал и методы. Проанализированы результаты генотипирования, включавшего анализ частых патогенных генетических вариантов, секвенирование кодирующей последовательности, поиск генных перестроек гена CFTR, 3096 больных из 81 региона-субъекта Российской Федерации, представленных в Регистре больных МВ в РФ 2017 г. Результаты. Выявлено 196 патогенных генетических вариантов гена CFTR. Суммарная доля 11 генетических вариантов c.1521_1523delCTT (F508del), c.54-5940_273+10250del21kb (CFTRdele2,3), c.274G>A (E92K), c.2012delT (2143delT), c.3718-2477C>T (3849+10kbC->T), c.3846G>A (W1282X), c.2052_2053insA (2184insA), c.1545_1546delTA (1677delTA), c.3909C>G (N1303K), c.1624G>T (G542X), c.413_415dupTAC (L138ins) составляет 75,6 %. 102 редких вариантов обнаружены однократно, 29 - дважды. Как в спектре, так и по частоте у пациентов в РФ преобладают варианты, приводящие к серьезным нарушениям функции белка CFTR (I, II, III классы). 44 генетических варианта не внесены в базы CFTR1 и CFTR2. Заключение. На основании данных Регистра 2017 года определены спектр и относительные частоты патогенных вариантов последовательности гена CFTR у российских больных МВ; описано их распределение в зависимости от класса и типа. Выявлены генетические варианты, ранее не описанные в базах CFTR1 и CFTR2. Полученные результаты могут использоваться для оптимизации генетического консультирования и клинической работы с семьями, отягощенными МВ, а также для дальнейших исследований патогенетической значимости ранее не описанных генетических вариантов гена CFTR.

Пренатальная диагностика хромосомных болезней в Томске и Томской области является неотъемлемой частью оказания медико-генетической помощи населению. В НИИ медицинской генетики внедрены эффективные методы хромосомного анализа практически на любом сроке беременности. За последние пять лет в клинико-диагностической лаборатории проведено 3503 пренатальных цитогенетических исследования, хромосомная патология выявлена в 300 случаях (8,5%). Наибольший процент хромосомной патологии отмечен в группе беременных после прохождения биохимического скрининга 1 триместра - 11,5%. При стандартном цитогенетическом исследовании исключается носительство анеуплоидий и полиплоидий, аномалий структуры хромосом, однако микроструктурные перестройки хромосом часто остаются не выявленными. Только применение комплексного молекулярно-цитогенетического обследования позволяет исключить хромосомную патологию с максимальной вероятностью.

Преимплантационная генетическая диагностика (тестирование) (ПГД/ПГТ) моногенных заболеваний направлена преимущественно на предотвращение рождения ребенка с наследственным заболеванием посредством обследования эмбрионов до имплантации в лечебном цикле ЭКО (экстракорпорального оплодотворения). Строгим показанием для ПГД генной болезни служит высокий риск рождения ребенка с тяжелой формой многогенного заболевания при отсутствии противопоказаний и ограничений. С расширением показаний для ПГД и возможностей генетического тестирования возникают вопросы по нормативному регулированию и этической ответственности врача при проведении процедуры. Этические вопросы возникают, когда генетический риск ниже показателя, расцениваемого как высокий, заболевание не может быть однозначно отнесено к тяжелым, а также при рассмотрении возможности переноса аномального эмбриона. Этические аспекты ПГД рассмотрены с точки зрения базовых этических принципов: пользы и непричинения вреда, автономии, справедливости. В сравнении с пренатальной диагностикой, реализация этих принципов при ПГД сталкивается с рядом дополнительных сложных вопросов. Ценность эмбрионов человека, вероятность оставить супружескую пару без детей должны соотноситься с действительным риском и тяжестью возможного заболевания.

В последнее время происходит активное внедрение высокоразрешающих методов диагностики для выявления хромосомных аномалий у человека. Так, использование микрочиповой диагностики (aCGH) позволяет выявлять хромосомные аномалии у 6 % плодов с нормальным кариотипом, определённым стандартными цитогенетическими методами. При этом для пренатальной диагностики aCGH используется в значительно меньших объемах. В первую очередь это обусловлено получением большого объема информации и сложностями её интерпретации. В настоящей работе приводятся результаты использования aCGH для пренатальной диагностики в НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ. Исследованы 44 образца плодного материала методом aCGH. В 20 случаях (45 %) идентифицирован геномный дисбаланс, сбалансированный кариотип был выявлен в 21 образце (48 %). В трех случаях (7 %) результат не был получен вследствие недостаточного количества или низкого качества биологического материала. Среди 20 случаев с хромосомными аномалиями было 4 образца с анеуплоидиями и 16 образцов с вариациями числа копий ДНК (CNV), из них 13 делеций и 10 дупликаций. Все CNV, выявленные в результате исследования, не представлены или представлены единичными случаями в базе данных DGV. По клинической значимости выявленные CNV распределились следующим образом: 5 аномалий с неясной клинической значимостью, 5 вероятно патогенных и 11 патогенных. Патогенные CNV были представлены 7 делециями и 4 дупликациями, идентифицированными в 10 образцах. Кроме «целевых» патогенных CNV, выявляются и так называемые случайные патогенетически значимые CNV. Случайные находки характерны для всех широкогогеномных и полногеномных исследований и вызывают сложности при медико-генетическом консультировании, связанные с информированием пациентов и возможным прерыванием беременности. В настоящем исследовании было выявлено по пять CNV (24 %), относящихся к группам случайных патогенных и с неясной клинической значимостью. Результаты настоящей работы свидетельствуют о необходимости использования современных молекулярно-цитогенетических методов для пренатальной диагностики хромосомных аномалий. При этом необходимо учитывать возникновение новых методических и этических вопросов, которые наиболее остро стоят при использовании этих методов в пренатальной диагностике.

Актуальность: Ограниченный репродуктивный потенциал у человека и прогрессирующее ухудшение репродуктивного здоровья населения стали причиной развития вспомогательных репродуктивных технологий в последние десятилетия. С целью повышения вероятности имплантации бластоцисты, снижения частоты спонтанных абортов у семейных пар, которые имеют проблемы репродукции, в клиническую практику был введен преимплантационный генетический скрининг (ПГС). Культивирование эмбрионов человека in vitro в циклах экстракорпорального оплодотворении (ЭКО), а также возможность получения генетического материала при проведении ПГС позволяют оценить частоту и спектр хромосомных нарушений в бластоцистах человека. Цель: Анализ частоты и спектра числовых хромосомных аномалий в бластоцистах, полученных в рамках циклов ЭКО-ПГС. Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ молекулярных кариотипов 113 бластоцист, полученных в рамках циклов ЭКО-ПГС от 47 женщин. Полногеномная амплификация (ПГА) ДНК из клеток трофэктодермы проводилась с использованием набора реактивов PicoPlex (Rubicon Genomics, США). Анализ образцов ДНК, полученных после ПГА, был проведен методом микроматричной сравнительной геномной гибридизации (aCGH) с использованием микрочипа GenetiSure Pre-Screen, 8×60K (Agilent Technologies, США). Результаты: Эффективность ПГА составила 97,3% (110/113). Сбалансированный кариотип был установлен в 31% (34/110) бластоцист. Частота бластоцист с хромосомным дисбалансом в группе женщин моложе 35 лет оказалась значимо ниже (46,9 %) по сравнению с частотой бластоцист с хромосомным дисбалансом в группе женщин старше 35 лет (81,0 %) (р < 0,001). Хромосомные аномалии были представлены анеуплоидиями (74 %), в 26 % - структурными нарушениями хромосом. Распределение анеуплоидий имело следующую структуру: трисомии аутосом составили 41 %, моносомии аутосом - 48 %, анеуплоидии половых хромосом - 7%, тетрасомии аутосом - 3 %, нуллисомии аутосом - 1 %. Наиболее часто отмечались анеуплоидии хромосом 5, 15, 16, 17, 19, 21 и 22. Выводы: Анализ хромосомных аберраций в бластоцистах продемонстрировал высокую частоту хромосомного дисбаланса (69%) и широкий спектр как числовых, так и структурных нарушений хромосом. ПГС методом aCGH позволяет отобрать бластоцисты со сбалансированным набором хромосом. По результатам переносов бластоцист в циклах ЭКО-ПГС клиническая беременность наступила в 32% случаев.

Профилактика хромосомных болезней через преимплантационную генетическую диагностику становится актуальным востребованным направлением современной репродуктивной медицины и генетики. Скрининг эмбрионов в рамках циклов экстракорпорального оплодотворения позволяет исключить перенос анеуплоидных бластоцист, обеспечивая повышение вероятности наступления беременности и рождения здорового ребенка, а также снижая риски репродуктивных потерь вследствие хромосомной патологии. В настоящем обзоре обсуждается современное состояние технологий преимплантационного генетического тестирования хромосомного статуса эмбрионов, сохраняющиеся в этой сфере проблемы, а также перспективные направления исследований, призванные дать решение возникающим вызовам.

Представлена вторая версия руководства по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования. Первая версия руководства была опубликована в журнале «Медицинская генетика» в 2017 г. Она основана на рекомендациях и руководяcтвах по интерпретации результатов массового параллельного секвенирования (MPS), разработанных в Европе и США ACMG, CAP, ESHG и FDA. Обсуждение документа было проведено на профильных научных мероприятиях в течение 2017-2018 гг. Поступившие замечания и поправки к документу отражены в его текущей версии.

This is a second version of guidelines for the interpretation of massive parallel sequencing (MPS) variants. First version was published in Medical Genetics journal in 2017. They were based on ACMG, CAP, ESHG and FDA guidelines and recommendations. Leading authorities on medical genetics and bioinformatics updated and finalized them. First version of guidelines was presented and discussed on all Russian conference «NGS in medical genetics» and all Russian conference «New technologies for diagnosing hereditary diseases». All members of these conferences and members of Russian Society of Medical Genetics could introduce amendments and give comments. Current version include reviewed notes and comments.

This is a second version of guidelines for the interpretation of massive parallel sequencing (MPS) variants. First version was published in Medical Genetics journal in 2017. They were based on ACMG, CAP, ESHG and FDA guidelines and recommendations. Leading authorities on medical genetics and bioinformatics updated and finalized them. First version of guidelines was presented and discussed on all Russian conference «NGS in medical genetics» and all Russian conference «New technologies for diagnosing hereditary diseases». All members of these conferences and members of Russian Society of Medical Genetics could introduce amendments and give comments. Current version include reviewed notes and comments.

Преэклампсия (ПЭ) - одно из наиболее тяжелых гипертензивных расстройств беременности, этиология и патогенез которого оста- ются на сегодняшний день плохо изученными. Поскольку ключевая роль в этиопатогенезе ПЭ отводится плацентарной ткани, изу- чение вариабельности уровня экспрессии генов в плаценте и механизмов регуляции данных изменений являются перспективными направлениями. Цель исследования - охарактеризовать генетическую архитектуру ПЭ по системе регуляторных однонуклеотидных полиморфизмов (rSNP) нового гена-кандидата SYDE1, выявленного впервые по результатам анализа транскриптома плацентарной ткани. В работе было изучено два наиболее значимых rSNP гена SYDE1 (rs56153523, rs8109071). Исследование проводилось в трех этнических группах: буряты, русские, якуты. Результаты проведенного исследования демонстрируют ассоциацию rSNP гена SYDE1 с развитием ПЭ в выборках бурятов (rs56153523) и русских (rs56153523, rs8109071).

Практические рекомендации (ПР) по обеспечению качества и надежности пренатальных и постнатальных цитогенетических исследований подготовлены рабочей группой Российского общества медицинских генетиков. Их основой послужили Европейские стандарты для цитогенетических и молекулярно-цитогенетических исследований конститутивных и приобретенных хромосомных аномалий, подготовленные постоянной рабочей группой «Цитогенетики и общество» Европейской цитогенетической ассоциации (Е.С.А.). ПР посвящены цитогенетической диагностике конститутивных нарушений, направлены на стандартизацию лабораторно-генетической службы и призваны способствовать совершенствованию цитогенетической службы РФ. В ПР рассматривают вопросы контроля качества и надежности цитогенетических и молекулярно-цитогенетических методов, используемых в цитогенетических лабораториях в настоящее время.

В обзоре представлены данные о роли ядерного фактора NF-kB и белка фон Хиппель-Линдау (VHL) в развитии рака почки. Химио- и радиорезистентность, характерные для почечноклеточного рака (ПКР), до недавнего времени представляли собой значимую проблему в лечении пациентов. Открытие ключевого механизма опухолевой прогрессии явилось значимым прорывом для данного заболевания, где долгое время главенствовали хирургические подходы. Известно, что большинство случаев ПКР связаны с герминогенными или соматическими мутациями белка VHL, реализующиеся за счет гиперэкспрессии ядерного фактора, активируемого гипоксией (HIF-1) и гиперпродукции сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Однако применение таргетных препаратов, блокирующих ключевые молекулы ангиогенеза, существенно не увеличивало число объективных ответов у больных. Кроме того, уже доказана роль воспалительных реакций и, в частности, их ключевого медиатора, ядерного фактора NF-kB, в онкогенезе рака почки. Таким образом, в настоящее время возникло представление о молекулярном портрете опухоли, который в большей степени опосредован продукцией ряда онкобелков и белков-онкосупрессоров, активирующих ядерные факторы NF-kB и HIF. Решающее значение в развитии рака почки имеет белок VHL, который способен запускать каскад молекулярных реакций, связанных с развитием и ростом новых сосудов, а также регуляцией воспалительных реакций. Следовательно, определение биологических особенностей опухоли важно для формирования оптимальных подходов для персонифицированного лечения больных раком почки.

В статье рассматриваются генетические ассоциации метаболического воспаления при ожирении, его формах и осложнениях. Материалы и методы исследования: ассоциативный генетический анализ включил 112 детей с ожирением: 51 (45%) мальчик (средний возраст 13,03±1,56 (12-14) лет) и 61 (55%) девочка (средний возраст 12,85±1,31 (12-14) лет). Пациентам проведено молекулярно-генетическое тестирование полиморфизмов генов-модификаторов иммунного ответа семейства интерлейкина 1 (VNTR полиморфизм гена IL1RN, IL1B (rs1143634)) и фактора некроза опухоли (TNFA*G-308A (rs1800629)). Результаты: в нашем исследовании не было получено ассоциации изучаемых полиморфизмов генов-модификаторов иммунного ответа семейства интерлейкина 1 (VNTR полиморфизм гена IL1RN, IL1B (rs1143634)), TNFA*G-308A (rs1800629) с ожирением, его формами (абдоминальное, неабдоминальное), нарушением углеводного обмена (нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность), а также повышением уровня холестерина и триацилглицеридов. Выявлено, что дети, страдающие ожирением с высокими показателями ЛПНП и низким уровнем ЛПВП, реже являются носителями аллеля А1 гена IL1RN*VNTR (р=0,034) и генотипа А1А1 гена IL1RN*VNTR (р=0,053).

В обзоре представлена информация о средовых факторах, влияющих на уровень miR-638 в организме человека, потенциальных генах-мишенях данной микроРНК (по TargetScanHuman), заболеваниях и метаболических путях, для которых среди ассоциированных генов избыточно представлены гены, потенциально регулируемые miR-638, а также клинические и экспериментальные данные, подтверждающие вовлеченность miR-638 в развитие широкого спектра многофакторных заболеваний. Приведенные в обзоре сведения расширяют представления о патогенезе различных болезней многофакторной природы и определяют новые стратегии изучения ген-средовых взаимодействий, значимых для формирования здоровья.