Uniparental disomy (UPD) 15, detected in patients with Prader-Willi (PWS) and Angelman syndromes, has to date always involved the entire chromosome 15. We report the first case of segmental maternal uniparental heterodisomy confined to a proximal part of chromosome 15 in a child with clinical features of PWS. This unusual finding can be explained by the rare combination of three consecutive events: a trisomy 15 zygote caused by a maternal meiosis I error, early postzygotic mitotic recombination between maternal and paternal chromatids, and, finally, trisomy rescue by the loss of the rearranged chromosome 15 containing the paternal 15q11-q13 segment.

Цель исследования. Анализ ассоциаций идиопатических нарушений сердечной проводимости (НСП) с полиморфизмом митохондриального генома. Материалы и методы. Провели семейное обследование 431 пробанда, имеющего различные варианты НСП и 1347 их родственников I, II, III степени родства (основная группа). 1-я подгруппа - 158 пробандов с атриовентрикулярными блокадами (АВБ) различной степени и 518 их родственников. 2-я подгруппа - 50 пробандов с полной блокадой правой ножки пучка Гиса (ПГ) и 161 их родственник. 3-я подгруппа - 108 пробандов с полной блокадой левой ножки ПГ и блокадой левой передней ветви ПГ и 152 их родственника. 4-я подгруппа - 115 пробандов с синдромом слабости синусового узла и 327 их родственников. Контрольная группа состояла из 104 пробандов без клинико-электрокардиографических проявлений заболевания сердца и 321 их родственника. Всем обследуемым проводили электрокардиографию, атропиновую пробу, эхокардиоскопию, электрофизиологическое исследование сердца, а также исследование митохондриальной ДНК (мтДНК). Результаты. Сравнение частот сайтов рестрикции петли D мтДНК в группе больных с идиопатическими НСП и в контроле позволило выявить достоверное повышение частоты сайта Нае III16517 в группе больных (р - 0,0480). Разделение группы больных по локализации блокад (атриовентрикулярные и внутрижелудочковые) показало, что повышение частоты этого сайта более выражено в группе больных с АВБ, где она составила 86,36% (уровень значимости при сравнении с контролем 0,0059). Выявлена ассоциация варианта ""+"" по сайту рестрикции Нае III 16517 мтДНК с нарушениями сердечной проводимости, более выраженная при АВБ. Заключение. Изменчивость мтДНК представляет собой возможный этиологический фактор патогенеза идиопатических НСП.

Проведено исследование полиморфных вариантов генов синтаз оксида азота (NOS) у населения Сибири, различающегося по расово-этническому составу (русские, тывинцы, буряты и якуты), а также в группах больных с сердечно-сосудистой патологией: ишемической болезнью сердца, эссенциальной гипертензией, идиопатической гипертрофической кардиомиопатиией. В популяциях было показано отклонение от равновесия Харди-Вейнберга для двух полиморфных вариантов гена NOS3: С774Т - в пос. Тоора-Хем, С691Т - в пос. Тоора-Хем и Кунгуртуг (Тыва), Томске и во всех выборках бурят (р<0,001). Установлено, что полиморфизмы G894T и С691Т гена NO S3 достоверно чаще встречаются у пациентов с коронарным атеросклерозом и эссенциальной гипертензией, С691Т - у лиц с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией. Показано, что полиморфные варианты группы генов NOS: G894T NOS3, С/Т NOS1, G954C NOS2 взаимосвязаны с показателями липидного спектра крови (холестерин в составе липопротеинов низкой и очень низкой плотности, триглицериды) у больных коронарным атеросклерозом и параметрами суточного профиля артериального давления у больных эссенциальной гипертензией.

Технологическая деятельность человека, включающая добычу полезных ископаемых, функционирование предприятий ядерно-топливного цикла, испытания ядерного оружия, применение радиотерапии и рентгенодиагностики в медицине приводит к повышению концентрации радиоактивных веществ в среде и в результате этого — к внешнему и внутреннему облучению большего числа людей. Несмотря на это, основные контингенты в лице за исключением персонала некоторых звеньев технологического процесса предприятий ядерно-топливного цикла, подвергаются воздействию малых"" доз ионизированного излучения. Данные о биологической эффективности и механизмах действия «малых» доз ИИ до настоящего времени остаются противоречивыми, поскольку эффекты ""малых"" доз ИИ оценивали, главным образом, экстраполяцией результатов, полученных при облучении экспериментальных животных относительно высокими дозами. Результаты такой экстраполяции привели к созданию нескольких концепций, объясняющих закономерности возникновения генетических повреждений при воздействии ""малых"" доз ИИ на облучённый организм или клеточные культуры. Это линейная бес пороговая концепция[2] ; нелинейная [3]; отстаивающая существование явления гормезиса [4]. Однако данные последних лет свидетельствуют о том, что появление генетических повреждений при воздействии ""малых"" доз ИИ не укладывается в рамки какой-либо одной концепции, т.к. характеризуется взаимодействием сложных внутриклеточных механизмов, к которым относятся механизмы эксцизионной репарации [5], репарации двунитиевых разрывов ДН К [б], изменения экспрессии некоторых специфических генов и других [7]. Известно, что ИИ мажет вызывать у живых организмов детерминистские (лучевая болезнь, сокращение продолжительности жизни, поражение иммунной системы) и стохастические (канцерогенез, генетические изменения) эффекты, которые зависят от дозы, её мощности и времени, прошедшего с момента облучения. В последние десятилетия большое внимание уделяется оценке темпов мутационного процесса и объема генетического груза в популяциях человека, подвергшихся воздействию неблагоприятных факторов. Для такой оценки применяются несколько подходов: фенотипический анализ, изучающий частоты наследственных заболеваний, врожденных пороков развития и репродуктивную функцию; цитогенетический анализ (рутинный и FISH), изучающий частоты нестабильных и стабильных хромосомных аберраций, анеуплодий и сестиринских хроматидных обменов (СХО) в соматических клетках человека; молекулярно-генетический анализ, позволяющий изучать генные мутации в соматических и половых клетках.

Патогенез развития гипертрофии миокарда левого желудочка при артериальной гипертонии (АГ) как в сочетании с сахарным диабетом (СД) 2 типа, так и без него в целом имеет общие закономерности, однако степень экспрессии биохимических агентов и молекулярно-генетических факторов в формирования данного признака в каждом случае может быть различной.

В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение ассоциаций инсерционно-делеционного (I/D) полиморфизма гена ангиотензин-I конвертирующего фермента с фактом и степенью развития гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у лиц с АГ в сочетании с СД 2 типа. Обследовано 89 больных АГ 1 и 2 степени в сочетании с СД 2 типа легкой и средней степени тяжести в возрасте от 35 до 60 лет с частотой регистрации ГЛЖ - 51,4%. Была выявлена связь между полиморфным маркером гена ACI и отдельными эхокардиографическими показателями левого желудочка. Вероятно, аллель D гена АСЕ у больных с АГ и СД 2 типа является независимым молекулярно-генетическим фактором риска подверженности к развитию ГЛЖ. Накопление данных подобного рода может быть учтено в генодиагностике мультифакториальных заболеваний.

Тестирование на основные патологические варианты гена α 1-антитрипсина возможно в виде фенотипирования при помощи изоэлектрического фокусирования белков плазмы крови или более дешевых методов ДНК-диагностики. Наиболее часто используются ПДРФ-анализ, секвенирование V экзона. Существуют дешевые и быстрые методы диагностики, основанные на полимеразной цепной реакции и последующего рестрикционного анализа Tag1-рестриктазой с введением одной нуклеотидной замены в прямой праймер. Используя эти методы, чувствительность которых составляет 99-100%, результаты могут быть получены в течение 2-3 дней.

Рассмотрены современные подходы к исследованию генетики артериальной гипертензии (АГ): генеаюгический, генетико-эпидемиологический, биоинформационный, биочиповые технологии. Представлены результаты геномных исследований А Г. Обсуждены перспективные направления в области генетической кардиологии.

У 130 жителей Томска изучена ассоциация атопических признаков (уровень общего сывороточного IgE, специфическая сенсибилизация к бытовым, эпидермальным и растительным аллергенам, наличие атопических заболеваний в анамнезе) с полиморфными вариантами генов биотрансформации: GSTT1, GSTM1, CYP2C19, CYP2E1. Распределение генотипов и частоты аллелей изученных генов в выборке из Томска в целом не соответствовали таковым в других европеоидных популяциях. Не установлено статистически значимой связи исследованных молекулярно-генетических вариантов с уровнем общего сывороточного IgE, выраженным в виде количественной или качественной переменной, а также с наличием специфической сенсибилизации по данным кожных аллергопроб и атопическими заболеваниями в анамнезе. Показана тенденция к ассоциации W/M полиморфизма гена CYP2C19 со специфической сенсибилизацией (р < 0,100). В целом, полученные данные свидетельствуют об отсутствии выраженного влияния изученных генов на проявления атопии. Работа выполнена при частичной финансовой поддержке грантов РФФИ 01-04-48213 и 00-15-97876.

Рассмотрены итоги исследования генетической природы мультифакториальных заболеваний человека. Представлен анализ основных подходов к решению проблемы и обсуждены перспективные направления.

Полученные данные позволяют заключить , что полиморфные варианты генов GSTT1, GSTM1 и CYP2C19 ассоциированы с онкологической патологией у русских. При этом их патогенетическое значение специфично по отношению к типу ракового заболевания.

Проведен скрининг полиморфизма генов MYBPC3 и MYH7 в группах пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (N=26) и эссенциальной гипертензией (N=89). Идентифицирован полиморфизм в интроне и 3 миссенс-SNP в гене MYBPC3 (Arg326, Gln, Ala 741, Thr 896 Met), 2 синонимичные замены в экзонах 8 и 24 гена MYH7. Определены частоты выявленных полиморфизмов в кон¬трольной группе здоровых индивидов. Установлена достоверно более высокая частота полиморфизма в экзоне 8 гена MYH7 при эссенциальной гипертензии (17%) по сравнению с контрольной группой (8%). Выявлена ассоциация полиморфизмов гена MYH7 с показателями гипертрофии миокарда левого желудочка при эссенциальной гипертензии.

У больных aтoпичecкoй бронхиальной астмой (БА) и их родственников (п = 323), русских жителей г. Томска, изучен вклад изменчивости генов интерлейкинов (IL4, IL5, IL9) и их рецепторов (IL4RA, IL5RA, IL5RB) в варьирование количественных, патогенетически и клинически значимых для заболевания признаков: параметров функции внешнего дыхания, степени реактивности бронхов, общих сывороточных иммуноглобулинов. Установлено, что полиморфизм изученных генов вносит вклад в изменчивость данного комплекса признаков, и этот эффект неодинаков по силе и направлению для разных генов и признаков. Усредненная доля общей фенотипической дисперсии количественных признаков, объясненная генетическим разнообразием совокупности генетических локусов, составила 1,63-5,54% у мужчин и 1,03-2,15% у женщин. Доля вклада изменчивости по анализируемым локусам в общую полигенную дисперсию признаков составила 3,96-32,11% и 2,60-12,23% у мужчин и женщин соответственно. Полученные данные свидетельствуют, что полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов - лишь часть наследственного разнообразия, определяющего варьирование количественных факторов риска атонической БА.

Проведено исследование однонуклеотидных полиморфизмов генов NRAMP1 и IL12B у здоровых (п = 127) и больных туберкулезом (п - 59) и сальмонеллезом (п = 55) русских жителей г. Томска. При сравнении распределений генотипов и частот аллелей гена NRAMP1 у пораженных туберкулезом (ТБ), сальмонеллезом и здоровых лиц значимых отличий не было показано. Впервые установлена статистически значимая ассоциация полиморфизма А/С 3'- UTR гена IL12B с сальмонеллезом (Р<0,05).

Проведено исследование однонуклеотидных полиморфизмов генов NRAMP1 и IL12B у здоровых (n = 127) и больных туберкулезом (n - 59) и сальмонеллезом (n = 55) русских жителей г. Томска. При сравнении распределений генотипов и частот аллелей гена NRAMP1 у пораженных туберкулезом (ТБ), сальмонеллезом и здоровых лиц значимых отличий не было показано. Впервые установлена статистически значимая ассоциация полиморфизма А/С 3'- UTR гена IL12B с сальмонеллезом (p<0,05).