На семейной выборке больных целиакией (n = 139, из них 49 пробандов – больные дети) из Томской области изучено влияние различных аллелей генов-модификаторов иммунного ответа IL1В (+3953А1/А2), IL1RN (VNTR), IL4 (3-UTR G/C), IL4RA (I50V), IL12B (1188A/C) и VDR (F/f и B/b) на развитие целиакии и вариантов ее клинического течения. Контрольная выборка составила 129 здоровых русских жителей Томска. Методом случай-контроль не обнаружено ассоциации ни одного из полиморфных вариантов с целиакией. В то же время на семейном материале обнаружена ассоциация с заболеванием полиморфизма 3-UTR G/C гена IL4 (p = 0.024). Выявлена ассоциация полиморфизма 3-UTR G/C с атипичной формой заболевания (p = 0.001), а также с остеопеническими осложнениями (p = 0.039) и аутоиммунным тиреоидитом (p = 0.042), наблюдаемыми при целиакии. Установлена связь полиморфизмов I50V гена IL4RA и F/f гена VDR с типичной формой заболевания (p = 0.001 и p = 0.009 соответственно). В целом показано, что с фенотипами целиакии связаны, главным образом, полиморфные варианты генов, ответственных за развитие Th2-иммунного ответа.

The IL4 C(−590)T, IL4RA Ile50Val, and TNF G(−308)A polymorphisms were tested for association with quantitative traits important for chronic virus hepatitis, including the levels of IL4, IL10, IL12, TNF-α, fibronectin, collagenase, the proteinase inhibitor, macroglobulin, and free and protein-bound (PBO) oxyproline. Allele A of the TNF G(−308)A polymorphism was associated with a lower TNF-α production by mononuclear cells, a higher production of IL4 and IL12, and a lower PBO level. The genotype CT of the IL4 C(−590)T polymorphism was associated with a high PBO level.

Изучена связь полиморфных вариантов C(-590)T гена IL4, Ile50Val гена IL4RA и G(-308)A гена TNF с такими значимыми для течения хронического вирусного гепатита количественными признаками, как уровень интерлейкинов 4, 10, 12, фактора некроза опухолей , фибронектина, коллагеназы, ингибитора протеиназ, макроглобулина, эластазы и фракций оксипролина – свободной и белковосвязанной. Показано, что аллель А полиморфного маркера G(-308)A гена TNF связан с более низкой продукцией фактора некроза опухолей мононуклеарными клетками, повышенным синтезом интерлейкинов 4 и 12 и с более низким уровнем оксипролина, связанного с белком. Выявлена связь генотипа СТ маркера C(-590)T гена IL4 с высоким уровнем оксипролина, связанного с белком.

The IL4 C(−590)T, IL4RA Ile50Val, and TNF G(−308)A polymorphisms were tested for association with the chronic development of virus hepatitis, the extent of which was inferred from the liver fibrosis stage. The frequency of allele A of the TNF G(−208)A polymorphism in patients with mild fibrosis was higher (24.5%) than in patients with moderate or severe fibrosis (13.4%) or cirrhosis (8.7%). The frequency of heterozygous genotype CT of the IL4 C(−590)T polymorphism significantly differed between cirrhosis (68.2%) and moderate or severe fibrosis (39.1%).

Изучена ассоциация полиморфных маркеров C(-590)T гена IL4, Ile50Val гена IL4RA и G(-308)A гена TNF со степенью хронизации вирусного гепатита, определяемой стадией фиброза печени. Показано, что частота аллеля А полиморфного маркера G(-308)A гена TNF в группе больных со слабой степенью фиброза выше (24.5%), чем в группе с умеренным и выраженным фиброзом (13.4%) и циррозом печени (8.7%). Частота гетерозиготного генотипа СТ полиморфного маркера C(-590)T гена IL4 в группе больных циррозом печени (68.2%) отличалась от частоты в группе с хроническим гепатитом с умеренным и выраженным фиброзом (39.1%).

Исследованы полиморфизмы 1342A/G в зкзоне 9 и длин тандемных повторов (VNTR) в 3 '-некодирующей области (З'-UTR) гена переносчика дофамина DATl (SLC6A3) в группах мужчин? больных алкоголизмом? из г. Томска (п=91) и контрольной группе здоровых мужчин, сходной с группой больных по возрасту и статусу курения (п=79). Показана статистически значимая ассоциация гетсро- и гомозиготности по аллелям не с 10копиями повтора VNTR в З'-UTR DAT1 с алкоголизмом (р=0,018; OR-2,11; 95% CI 1,08-4,16). Также выявлено протективпое действие гаплотипа «10 А» полиморфигиов VNTR в 3'- UTR и 1342 A/G в зкзоне 9 DATI для развития болезни (р=0,037; OR=0,63; 95% С10,39-1,00). В группах по обоим локусам выполняется равновесие Харди-Вайнберга. Коэффициент неравновесия по сцеплению (D')cocmaвил 0,4и 0,6в группах больных и контроля соответственно.

Преимплантационная генетическая диагностика является новым направлением профилактики наследственной патологии и развивается на стыке медицинской генетики и репродукции человека. Показания для ее проведения имеются у пациентов с нарушением репродуктивной функции и у супружеских пар с высоким генетическим риском. Медико-генетическое консультирование - важная часть проведения ПГД; оно необходимо как до начала ПГД, так и по ее результатам. Частью медико-генетического консультирования по ПГД являются аспекты лечебного цикла ЭКО-ПГД. В ходе ПГД супружеская пара сталкивается со сложными вопросами, и меди-ко-генетическое консультирование имеет большое значение для принятия оптимальных решений.

Описывается фенотип пациентки, имеющей сбалансированную транслокацию между хромосомами Х и 13. Обсуждаются возможные механизмы формирования клиничсской картины у носителей транслокаций между половыми хромосомами и аутосомами.

Проведен сравнительный анализ полиморфизма генов цитокинов (1L1B, IL1RN, 1L12B, TNFA, IL10) в этнически и географически различающихся популяциях, а также в группе больных рассеянным склерозом (PC). В выборке якутов, по сравнению с русскими, установлено статистически значимое преобладание частоты потенциально патологических аллей: ILIB*(+3953A1) (р=0,001), IL10*(-592C) (р=0,001), IL12B*1188C (р<0,001). Вариант 11SSA/C гена IL12B оказался ассоциирован с PC у русских (р=0,001). Проведен анализ распространенности аллельных вариантов этого полиморфизма в разлчных популяциях мира. В популяционных выборках русских из Томской области и Якутии проведено сравнение по частотам исслдуемых полиморфизмов. Статистически значимые различия получены для варианта -30SG/A гена TNFA (р=0,017) и VNTR полиморфигма гена IL1RN (р=0,001). Для гена 1LIRN проведен сравнительный анализ распределения частот высокопродуцирующего аллеля 1L1RN *А2 в этнически разнородных популяциях и в выборках русских, проживающих на разных географических территориях.

Проведено ультразвуковое, патологоанатомическое, гистологическое и молекулярно-генетическое исследование двух плодов с синдромом 3-М из якутских семей в Республике Саха (Якутия). В случае выявления при УЗИ плода уменьшения размеров туловища с нормальными размерами головы, укорочения длинных трубчатых костей, гипоплазии грудной клетки и «выступающих» пяток рекомендуется проведение инвазивной пренатальной диагностики с молекулярно-генетическим анализом характерной для якутов мутации 4582 insT в гене CUL7. Гистологический анализ тканей легких у плода с синдромом 3-М выяви.% недоразвитие хрящевой ткани в бронхах среднего и крупного калибра с сужением межворсинчатого пространства, что может быть причиной респираторного дистресс-синдрома при рождении больных с синдромом 3-М. Диссоциированное созревание ворсин хориона с большим чисгом синцитиальных почек в плаценте может лежать в основе механизма внутриутробной задержки роста при синдроме 3-М.

Investigation of linkage disequilibrium block architecture in human genome is modern, intensely investigated field of molecular genetics. In the present study, genetic differentiation and linkage disequilibrium pattern in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) locus was examined in the populations of Russians, Tuvinians, and Northern and Southern Kyrgyzes. Methylenetetrahydrofolate reductase is the key enzyme of folate cycle, responsible for reduction of 5,10-methylenetetrahydrofolate to 5-methyltetrahydrofolate. Decreased enzymatic activity of this protein often caused by certain associations of MTHFR alleles results in the increased plasma homocysteine levels. In the population groups examined, genotype and allele frequencies at five polymorphic MTHFR loci: rs17037397, rs4846052, rs1801133, rs1801131, and rs1537516 were evaluated. Statistically significant genetic differences between the population group of Southern Kyrgyzes and the other groups, as well as between Russians and Tuvinians, were demonstrated. In the MTHFR gene from the population of Southern Kyrgyzes one block was revealed; in the populations of Russians, Tuvinians, and Northern Kyrgyzes two blocks were detected. Thus, the structure of linkage disequilibrium in the MTHFR locus demonstrated population-specific pattern.

Современное и интенсивно исследуемое многими учеными направление в области молекулярной генетики – это изучение блочной архитектуры неравновесия по сцеплению в геноме человека. В представленной работе исследованы генетическая дифференциация и структура неравновесия по сцеплению в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) в популяциях русских, тувинцев, северных и южных киргизов. Метилентетрагидрофолатредуктаза является ключевым ферментом фолатного цикла, ответственным за восстановление 5,10-метилентетрагидрофолата до 5-метилтетрагидрофолата. Снижение активности данного энзима, часто обусловленное наличием определенных сочетаний аллелей гена MTHFR, приводит к увеличению концентрации гомоцистеина в крови. В данной работе определены частоты генотипов и аллелей пяти полиморфизмов гена MTHFR: rs17037397, rs4846052, rs1801133, rs1801131 и rs1537516 в исследованных группах. Обнаружены значимые генетические различия между популяцией южных киргизов и остальными исследованными группами, а также между русскими и тувинцами. В популяции южных киргизов в гене MTHFR выявлен один блок, а в популяциях русских, тувинцев и северных киргизов найдены два блока. Таким образом, структура неравновесия по сцеплению в гене MTHFR носит популяционно-специфический характер.

Проведено исследование нарушений эпигенетического статуса двух центров импринтинга H19 и KCNQ1OT1 хромосомы 11, а также импринтированного гена CDKN1C при ранней внутриутробной гибели эмбрионов человека. Впервые у 9.5% спонтанных абортусов I триместра беременности с нарушениями клеточной пролиферации зарегистрировано гипометилирование KCNQ1OT1 на материнском гомологе в плацентарных тканях. Установлена тканеспецифичность аберрантного статуса метилирования центра импринтинга и высказана гипотеза о постимплантационном возникновении эпимутаций в соматических клетках развивающегося зародыша. Рассматривается селективная значимость эпимутаций импринтированных генов в раннем эмбриогенезе человека в сравнении с однородительским наследованием хромосом, а также обсуждаются вопросы оценки эпигенетического риска, связанного с применением вспомогательных репродуктивных технологий.

Проведено исследование нарушений эпигенетического статуса двух центров импринтинга H19 и KCNQ1OT1 хромосомы 11, а также импринтированного гена CDKN1C при ранней внутриутробной гибели эмбрионов человека. Впервые у 9.5% спонтанных абортусов I триместра беременности с нарушениями клеточной пролиферации зарегистрировано гипометилирование KCNQ1OT1 на материнском гомологе в плацентарных тканях. Установлена тканеспецифичность аберрантного статуса метилирования центра импринтинга и высказана гипотеза о постимплантационном возникновении эпимутаций в соматических клетках развивающегося зародыша. Рассматривается селективная значимость эпимутаций импринтированных генов в раннем эмбриогенезе человека в сравнении с однородительским наследованием хромосом, а также обсуждаются вопросы оценки эпигенетического риска, связанного с применением вспомогательных репродуктивных технологий.

The methylation status of the cell cycle control gene RB1 has been studied in placental tissues of spontaneous abortions of the first trimester of pregnancy with mosaic variants of numerical chromosomal abnormalities verified by a molecular cytogenetic examination. Aberrant methylation of the gene promoter region has been revealed for the first time in 20% of embryos with chromosomal mosaicism that died in utero. A maximum frequency of epimutations was recorded in a group of embryos with a low level of abnormal cells for which mitotic errors are most likely to determine the formation of mosaic aneuploidy in primary euploid zygotes. It has been suggested that aberrant epigenetic genomic modifications at early stages of human embryonic development can be one of the mechanisms promoting genomic instability realized in the form of mosaic abnormalities of the karyotype that are incompatible with the normal course of embryogenesis.