Представлен случай редкого наследственного синдрома - синдрома эпителиального невуса (синдрома Шиммельпеннинга). Приводится описание проявлений заболевания. Рассматриваются сведения о нозологических формах группы синдромов эпидермального невуса: клинические проявления, молекулярная основа, тип наследования.

Болезнь Помпе — редкая генетическая патология, представляющая трудности для диагностики и дифференциальной диагностики, в частности с кардиомиопатиями другого происхождения. При инфантильной форме заболевания смерть наступает в возрасте до 1 года от сердечно-легочной недостаточности. Доступная в настоящее время ферментозамещающая терапия с применением α-1,4-глюкозидазы доказала свою эффективность при болезни Помпе, что повышает актуальность ранней диагностики. Представлено описание двух клинических наблюдений детской (инфантильной) формы болезни Помпе, подтвержденных биохимическими и молекулярно-генетическими методами.

Цель исследования – изучение и анализ влияния дозы и частоты импульсов импульсно-периодического рентгеновского излучения на количество двунитевых разрывов ДНК в лимфоцитах периферической крови человека и динамику их репарации in vitro. Для оценки количества повреждений в клетках и их восстановления был использован анализ флуоресцентных фокусов белков и 53BP1. Дозовая зависимость количества радиационно-индуцированных фокусов белков репарации ДНК характеризовалась отклонениями от линейности в сторону повышения эффекта в диапазоне 12–32 мГр и снижением эффекта относительно ожидаемого при дальнейшем увеличении дозовой нагрузки до 72 мГр. Дозовая зависимость при воздействии в дозах больше 100 мГр была линейной. Кроме того, количество фокусов и 53BP1 зависело от частоты импульсов импульсно-периодического рентгеновского излучения – максимальный генотоксический эффект был зарегистрирован при воздействии с частотой 13 имп./с. При этом наблюдалась замедленная динамика исчезновения радиационно-индуцированных фокусов, образованных после воздействия импульсно-периодического рентгеновского излучения в дозах, вызывающих отклонение от линейной дозовой зависимости.

У больных злокачественными новообразованиями околоушных слюнных желез исследованы частота и спектр хромосомных нарушений и микроядер в лимфоцитах периферической крови при лечении быстрыми нейтронами. Впервые зарегистрирован мутагенный эффект нейтронной терапии, формируемый, главным образом, за счет радиационно-индуцированных хромосомных аберраций. Статистически значимое повышение частоты аберрантных метафаз, аберраций хромосомного типа, парных фрагментов и общего числа микроядер в ходе лечения поднимает вопрос о возможности использования данных цитогенетических показателей для биоиндикации лучевой нагрузки при нейтронной терапии.

Проанализирована ассоциация полиморфных вариантов 894G>T и VNTR гена эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3) с риском невынашивания беременности в этнически однородной популяции. Выборки представлены зародышами I триместра с нормальным кариотипом, погибшими при неразвивающейся беременности (n=109), новорожденными (n=300), женщинами среднего возраста (n=328) и долгожителями (n=127). Установлено увеличение частоты генотипа AB VNTR в группе погибших зародышей (37%) по сравнению с таковой среди новорожденных (25%;р=0,02). Выявлено, что генотип 894TT регистрировался реже в группе погибших зародышей (4%), чем у долгожителей (12%; р=0,03). Таким образом, генотип AB VNTR гена NOS3 связан с увеличением риска (OR=1,77; 95%CI: 1,11—2,83; р=0,02) невынашивания беременности, а генотип 894TT оказывает протективное влияние в отношении данной патологии (OR=0,29; 95%CI: 0,09—0,89;р=0,03).

В статье суммируется новая информация о структурно-функциональных особенностях микро-РНК, вовлеченных в формирование предрасположенности к заболеваниям сердечно-сосудистой системы. Приведены данные о микро-РНК, ассоциированных с различными патологиями, сведения о генах, регулируемых этими микро-РНК, о полиморфизме в генах микро-РНК и сайтах их связывания на мРНК генов-мишеней, а также об их функциональной значимости. Рассматриваются некоторые возможные механизмы вовлечения микро-РНК в развитие различных патологических состояний, в том числе и синтропных болезней человека.

В группах лиц среднего возраста, долгожителей и спонтанных абортусов изучен полиморфизм генов подверженности к некоторым многофакторным заболеваниям ( IL4, IL4RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, TNFB ( LTA ), TNFA и TNFRSF1B, ADRB2, NOS3, ACE, AGTR1, GNB3 и мтДНК); в выборке спонтанных абортусов такое исследование было проведено впервые. Выявлена ассоциация полиморфизма гена IL4RA (rs1801275) с фенотипом долгожительства, причём при сравнении как частот аллелей, так и генотипов, сочетаний генотипов и гаплотипов (с rs2074570 гена IL4RA ). С долгожительством так же показана ассоциация для rs1799983 (G894T) гена NOS3 по частотам аллелей. Связи других изученных полиморфных вариантов с долгожительством, а также со спонтанным абортированием выявлено не было. Обсуждаются возможные биохимические пути вовлечения генов IL4RA и NOS3 в формирование фенотипа долгожительства и концепция антагонистической плейотропии.

Синдром врождённой центральной гиповентиляции (СВЦГ; OMIM 209880) представляет собой редкое аутосомно-доминантное заболевание вегетативной нервной системы, которое характеризуется потерей контроля над регуляцией дыхания с уменьшением чувствительности к гипоксии и гиперкапнии. Главным геном, связанным с патологией, является ген гомеобоксного транскрипционного фактора ( PHOX2B ). В настоящей работе представлен первый в России случай СВЦГ с молекулярно-генетической верификацией. В периоде новорождённости у ребёнка появились симптомы апноэ и дыхательной недостаточности, которые потребовали проведения продолжительной искусственной вентиляции. В экзоне 3 гена PHOX2B была выявлена экспансия семи GCN-повторов в гетерозиготном состоянии, которая привела к увеличению длины полиаланинового тракта до 27 аминокислот. У родителей данная мутация не обнаружена. Молекулярно-генетическое исследование гена PHOX2B необходимо для диагностики, определения стратегии лечебных мероприятий и медико-генетического консультирования семей с СВЦГ.

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) - один из основных факторов ангиогенеза и значимый регулятор эндотелиальной клеточной пролиферации, играющий существенную роль в инвазии трофобласта и развитии эмбриональных сосудов во время беременности. Целью исследования было изучение ассоциации генотипов полиморфных вариантов и гаплотипов гена VEGF с риском развития гестоза в трёх этнолингвистических группах России (русские, якуты и буряты). Показана популяционная специфичность в структуре неравновесия по сцеплению и распределения гаплотипов гена VEGF. В популяции русских установлена вовлечённость полиморфизма rs3025010 гена VEGF в формирование наследственной предрасположенности к гестозу и выявлен один протективный гаплотип GCC

Недавно была показана надёжная ассоциация однонуклеотидных полиморфных вариантов (SNPs) региона 9p21.3 с риском развития заболеваний, входящих в круг синтропий сердечно-сосудистого континуума. Однако патофизиология данного локуса изучена недостаточно. SNPs, связь с которыми обнаружена в отношении болезней, расположены недалеко от генов клеточного цикла, в том числе ингибитора циклин-зависимой киназы ( CDKN2A ). В настоящем исследовании впервые был оценён статус метилирования ДНК в области промотора и первого экзона гена CDKN2A (p16 INK4a и p14 ARF) в тканях сонных артерий у больных атеросклерозом (n=108). Для тестирования образцов использовались методы метилспецифичной и метилчувствительной ПЦР. В результате не выявлено аберрантного метилирования данного участка гена в тканях из области атеросклеротических бляшек и предлежащей макроскопически неизменённой сосудистой стенки у тех же самых больных.

Медицинская генетика. 2012. Т. 11. № 2. С. 43-48.

У 304 больных туберкулёзом лёгких и 140 здоровых представителей славянского населения Томской области изучена ассоциация 11 однонуклеотидных полиморфизмов генов, влияющих на Th1/Th2-поляризацию и регуляцию иммунного ответа, с туберкулёзом (ТБ) и его отдельными клиническими формами. Впервые установлена ассоциация полиморфизма rs12756687 гена PIAS3 с первичным ТБ и полиморфизма rs3760903 гена PIASY с ТБ вторичного генеза. Обнаруженные ассоциации генных маркёров с заболеванием могут быть обусловлены функциональной ролью соответствующих белков и их патогенетическим влиянием на иммунные реакции, связанные с развитием туберкулёзной инфекции.

The structure of the haplotypes and linkage disequilibrium (LD) of the methylenetetrahydrofolate reductase gene (MTHFR) in 9 population groups from Northern Eurasia and populations of the international HapMap project was investigated in the present study. The data suggest that the architecture of LD in the human genome is largely determined by the evolutionary history of populations; however, the results of phylogenetic and haplotype analyses seems to suggest that in fact there may be a common “old” mechanism for the formation of certain patterns of LD. Variability in the structure of LD and the level of diversity of MTHFR haplotypes cause a certain set of tagSNPs with an established prognostic significance for each population. In our opinion, the results obtained in the present study are of considerable interest for understanding multiple genetic phenomena: namely, the association of interpopulation differences in the patterns of LD with structures possessing a genetic susceptibility to complex diseases, and the functional significance of the pleiotropic MTHFR gene effect. Summarizing the results of this study, a conclusion can be made that the genetic variability analysis with emphasis on the structure of LD in human populations is a powerful tool that can make a significant contribution to such areas of biomedical science as human evolutionary biology, functional genomics, genetics of complex diseases, and pharmacogenomics.

Исследована структура гаплотипов и неравновесия по сцеплению (LD) в локусе метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) в девяти этнотерриториальных выборках Северной Евразии и популяциях из международного проекта HapMap. Полученные данные свидетельствуют о том, что архитектура LD в геноме человека в значительной степени определяется эволюционной историей популяций, тем не менее, результаты гаплотипического и филогенетического анализа указывают на возможность существования общего, «древнего» механизма формирования некоторых паттернов LD. Вариабельность структуры LD и уровень гаплотипического разнообразия гена MTHFR в исследованных выборках обуславливают определенный набор tagSNPs (tagging single nucleotide polymorphisms; полиморфизмы, аллельные варианты которых маркируют гаплотипические блоки) с установленной прогностической значимостью для каждой популяции. Полученные в настоящей работе данные представляют, по нашему мнению, значительный интерес в понимании нескольких генетических феноменов: ассоциации межпопуляционных различий в характере LD со структурой наследственной предрасположенности к многофакторным заболеваниям; функциональной значимости и плейотропного «поля действия» гена MTHFR. Суммируя результаты проведенного исследования, можно заключить, что анализ генетической вариабельности с акцентом на структуру LD в популяциях человека является мощным инструментом, способным внести большой вклад в такие отрасли медико-биологической науки, как эволюционная биология человека, функциональная геномика, генетика многофакторных заболеваний и фармакогеномика.

In this study, we genotyped polymorphism in GPX1 Pro198→Leu (C→T) rs 1050450 in four groups, i.e., patients with coronary artery disease, people who lived a long time (over 90 years), people who died early (before 55 years) from cardiovascular disease, and the Russian population as a control group. We have found a significant higher T-allele frequency in men with coronary artery disease, i.e., 34.84% (χ2 = 5.228, p = 0.022; OR =1.46), and in men who died early from cardiovascular diseases, 38.16% (χ2 = 6.461, p = 0.011; OR = 1.69) compared to men in the control group, 26.8%. Moreover, a significantly higher genotype TT frequency has been shown in patients with coronary artery disease and myocardial infarction before age 50, which is 19.44% compared to the control group, which was 7.28% (χ2 = 9.55, p = 0.002). The TT frequency in individuals who lived a long time (4.39%) was the lowest and differed significantly from the group with coronary artery disease, which was 12.79% (χ2 = 8.07, p = 0.0045), and from the subgroup with coronary artery disease with myocardial infarction before age 50, which was 19.44% (χ2 = 14.49, p = 0.0001). Thus, our results indicate that the TT allele (Leu) of GPX1 Pro198→Leu (C > T) polymorphism is unfavorable for successful aging; it leads to predisposition to coronary artery disease, early myocardial infarction (before age 50), and early death (before age 55).