Skewed X-chromosome inactivation (sXCI) can be a marker of lethal genetic variants on the X chromosome in a woman since sXCI modifies the pathological phenotype. The aim of this study was to search for CNVs in women with miscarriages and sXCI. XCI was assayed using the classical method based on the amplification of highly polymorphic exon 1 of the androgen receptor (AR) gene. The XCI status was analysed in 313 women with pregnancy loss and in 87 spontaneously aborted embryos with 46,XX karyotype, as well as in control groups of 135 women without pregnancy loss and 64 embryos with 46,XX karyotype from induced abortions in women who terminated a normal pregnancy. The frequency of sXCI differed significantly between women with miscarriages and women without pregnancy losses (6.3% and 2.2%, respectively; p = 0.019). To exclude primary causes of sXCI, sequencing of the XIST and XACT genes was performed. The XIST and XACT gene sequencing revealed no known pathogenic variants that could lead to sXCI. Molecular karyotyping was performed using aCGH, followed by verification of X-linked CNVs by RT-PCR and MLPA. Microdeletions at Xp11.23 and Xq24 as well as gains of Xq28 were detected in women with sXCI and pregnancy loss.

Modeling 3D genome organisation has been booming in the last years thanks to the availability of experimental datasets of genomic contacts. However, the field is currently missing the standardisation of methods and metrics to compare predictions and experiments. We present 3DGenBench, a web server available at https://inc-cost.eu/benchmarking/, that allows benchmarking computational models of 3D Genomics. The benchmark is performed using a manually curated dataset of 39 capture Hi-C profiles in wild type and genome-edited mouse cells, and five genome-wide Hi-C profiles in human, mouse, and Drosophila cells. 3DGenBench performs two kinds of analysis, each supplied with a specific scoring module that compares predictions of a computational method to experimental data using several metrics. With 3DGenBench, the user obtains model performance scores, allowing an unbiased comparison with other models. 3DGenBench aims to become a reference web server to test new 3D genomics models and is conceived as an evolving platform where new types of analysis will be implemented in the future.

Human induced pluripotent stem cell (iPSC) line, ICGi040-A, was obtained from skin fibroblasts derived from a male patient with mosaic ring small supernumerary marker chromosome 4 (sSMS(4)) and infertility. ICGi040-A cells have karyotype 47,XY,+r(4) in 97% of cells and express a set of pluripotent markers, as well as are able to differentiate in vitro into derivatives of all three embryonic germ layers.

The development of cellular models for familial hypercholesterolemia (FH) is an important direction for creating new approaches to atherosclerosis treatment. Pathogenic mutations in the LDLR gene are the main FH source. We generated an iPSC line from peripheral blood mononuclear cells of the patient with compound heterozygous c.1246C > T/c.940 + 3_940 + 6del LDLR mutation. The resulting iPSC line with confirmed patient-specific mutations maintains a normal karyotype and a typical undifferentiated state, including morphology, pluripotent gene expression, and in vitro differentiation potential. This iPSC line can be further differentiated toward relevant cells to better understand FH pathogenesis.

The presence of an extra chromosome in the embryo karyotype often dramatically affects the fate of pregnancy. Trisomy 16 is the most common aneuploidy in first-trimester miscarriages. The present study identified changes in DNA methylation in chorionic villi of miscarriages with trisomy 16. Ninety-seven differentially methylated sites in 91 genes were identified (false discovery rate (FDR) < 0.05 and Δβ > 0.15) using DNA methylation arrays. Most of the differentially methylated genes encoded secreted proteins, signaling peptides, and receptors with disulfide bonds. Subsequent analysis using targeted bisulfite massive parallel sequencing showed hypermethylation of the promoters of specific genes in miscarriages with trisomy 16 but not miscarriages with other aneuploidies. Some of the genes were responsible for the development of the placenta and embryo (GATA3-AS1, TRPV6, SCL13A4, and CALCB) and the formation of the mitotic spindle (ANKRD53). Hypermethylation of GATA3-AS1 was associated with reduced expression of GATA3 protein in chorionic villi of miscarriages with trisomy 16. Aberrant hypermethylation of genes may lead to a decrease in expression, impaired trophoblast differentiation and invasion, mitotic disorders, chromosomal mosaicism and karyotype self-correction via trisomy rescue mechanisms.

Although half of hypertensive patients have hypertensive parents, known hypertension-related human loci identified by genome-wide analysis explain only 3% of hypertension heredity. Therefore, mainstream transcriptome profiling of hypertensive subjects addresses differentially expressed genes (DEGs) specific to gender, age, and comorbidities in accordance with predictive preventive personalized participatory medicine treating patients according to their symptoms, individual lifestyle, and genetic background. Within this mainstream paradigm, here, we determined whether, among the known hypertension-related DEGs that we could find, there is any genome-wide hypertension theranostic molecular marker applicable to everyone, everywhere, anytime. Therefore, we sequenced the hippocampal transcriptome of tame and aggressive rats, corresponding to low and high stress reactivity, an increase of which raises hypertensive risk; we identified stress-reactivity-related rat DEGs and compared them with their known homologous hypertension-related animal DEGs. This yielded significant correlations between stress reactivity-related and hypertension-related fold changes (log2 values) of these DEG homologs. We found principal components, PC1 and PC2, corresponding to a half-difference and half-sum of these log2 values. Using the DEGs of hypertensive versus normotensive patients (as the control), we verified the correlations and principal components. This analysis highlighted downregulation of β-protocadherins and hemoglobin as whole-genome hypertension theranostic molecular markers associated with a wide vascular inner diameter and low blood viscosity, respectively.

Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant disorder increasing premature cardiovascular diseases risk due to atherosclerosis. Pathogenic mutations in the LDLR gene cause most FH cases. Available treatments are effective not for all LDLR mutations. Testing drugs on FH cell models help develop new efficient treatments. We obtained an iPSC line from peripheral blood mononuclear cells of the patient with heterozygous p.Trp443Arg LDLR mutation. The iPSCs with confirmed patient-specific mutations express pluripotency markers, spontaneously differentiate into three germ layers and demonstrate normal karyotype. Patient-specific iPSCs-derived hepatocyte-like and endothelial cells are promising to develop new targeted therapies for FH.

Familial hypercholesterolemia (FH) is a monogenic disease, leading to atherosclerosis due to a high level of low-density lipoprotein cholesterol. Most cases of the disease are based on pathological variants in the LDLR gene. Hepatocyte-like and endothelial cells derived from individual iPSCs are a good model for developing new approaches to therapy. We obtained an iPSC line from peripheral blood mononuclear cells of the patient with compound heterozygous p.Ser177Leu/p.Cys352Arg mutation in LDLR using non-integrating vectors. The iPSCs with a confirmed patient-specific mutation demonstrate pluripotency markers, normal karyotype, and the ability to differentiate into derivatives of three germ layers.

Проблема идентификации в российских популяциях этноспецифических мутаций, ассоциированных с наследственными формами рака молочной железы, остается открытой. Технология высокопроизводительного секвенирования является методом выбора, однако существуют сложности интерпретации полученного массива данных при аннотировании их с использованием общепринятых баз данных. Так, для малоизученных популяций от 20 % молекулярных тестов сообщают о генетических вариантах неизвестного значения (Vus) или новых вариантах, которые ранее не были описаны. Для получения расширенной информации о вариантах высокопроизводительного секвенирования неизвестного значения необходимо использовать альтернативные подходы анализа данных. Материал и методы. Проведена реклассификация мутации неизвестного значения гена ТР53 с использованием базы данных activedrivedB, которая оценивает влияние мутаций на сайты посттрансляционных модификаций, и инструмента proteinpaint, который обеспечивает всестороннее и интуитивно понятное представление о геномных данных. Результаты. Мутация гена tp53 (rs1555526933) была обнаружена у молодой тувинки 44 лет с диагнозом РМЖ. В базе данных dbpubmed (rs1555526933, chr17:7579716, g>a, pro27leu) эта мутация является вариантом неизвестного значения (unknown significance) с отсутствием информации о частоте встречаемости минорного аллеля. Согласно данным инструмента activedriverdB, эта мутация расположена дистально в сайте посттрансляционной модификации белков, отвечающем за связывание с киназами, регулирующими гены клеточного цикла и др. (atm, cHeK2, cdK, mapK). Согласно данным proteinpoint, эта мутация находится в кодоне, где ранее была описана патогенная мутация гена tp53 p.leu26glnfster4 (Nm_000546.6 (tp53): c.77_80delinsaagaacgt (p.leu26fs), приводящая к формированию синдрома Ли – Фраумени (группа редких наследственных опухолевых заболеваний). Заключение. Впервые у пациентки (тувинский этнос) с ранним началом РМЖ и отягощенным онкологическим анамнезом описан вариант гена tp53 (rs1555526933), который может быть связан с синдромом наследственной предрасположенности к РМЖ, включая синдром Ли – Фраумени.

В современных популяциях система биотрансформации работает в условиях повышенной нагрузки, так как обеспечивает метаболизм не только широкого спектра эндогенных субстратов, но и различных ксенобиотиков, что может способствовать развитию заболеваний различных систем органов, а в ряде случаев приводить к формированию коморбидных состояний, при которых наблюдается усиленная работа системы метаболизма ксенобиотиков. В связи с этим большой интерес вызывает изучение вовлеченности полиморфизма генов метаболизма ксенобиотиков в формирование не только изолированной патологии, но и различных коморбидных состояний.Цель исследования: изучение вовлеченности полиморфного варианта rs4244285 гена CYP2C19, приводящего к синтезу нефункционального белка, в развитие как изолированной патологии, так и сочетанных заболеваний.Материал и методы. Изучена распространенность аллелей и генотипов rs4244285 в гене CYP2C19 в двух группах больных с коморбидными состояниями: ишемическая болезнь сердца с артериальной гипертензией (ИБС_АГ, n = 133); бронхиальная астма с гипертензией (БА_АГ, n = 178), в группе с изолированной патологией (БА, n = 135) и в популяционной выборке ...

Цель: изучение молекулярных механизмов развития заболеваний группы больших акушерских синдромов (БАС) на уровне транскриптома материнской части плаценты человека.Материал и методы. С помощью базы данных Gene Expression Omnibus (GEO) был осуществлен поиск результатов полногеномного профилирования плацентарной ткани человека для следующих фенотипов: физиологическая беременность, преэклампсия (ПЭ), невынашивание беременности и задержка роста плода (ЗРП). Было отобрано 11 наборов данных, которые были дополнены результатами собственного исследования, суммарно в интегративный анализ был включен 481 образец плацентарной ткани человека. Биоинформатическая обработка и статистический анализ данных были выполнены в программной среде R 3.6.1 с использованием пакетов Bioconductor. Итоговые наборы данных, объединенные по трем патологиям беременности, были использованы для поиска общих молекулярных мишеней БАС посредством анализа взвешенных сетей коэкспрессии генов (WGCNA). Функциональную аннотацию генов и полученных кластеров осуществляли в базе данных DAVID, сеть белок-белковых взаимодействий продуктов генов была построена с использованием программного обеспечения STRING, центральные гены для сети были идентифицированы с помощью анализа MCC плагина сytoHubba программного обеспечения Cytoscape 3.7.2.Результаты...

В представленной работе обобщены данные современных исследований, связанных с поиском генетической компоненты широко распространенных социально значимых заболеваний, которые приводят к нарушениям когнитивных функций человека. Основное внимание уделено таким патологиям многофакторной природы, как шизофрения (ШЗ) и болезнь Альцгеймера (БА). В статье приводится подробный анализ широкого спектра методов современной генетики: от близнецовых до эпигенетических исследований.

Артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда, ожирение, сахарный диабет 2-го типа являются достаточно распространенными сопутствующими заболеваниями у пациентов с бронхиальной астмой (БА). Причины их развития многофакторны, в том числе обусловлены участием наследственности. Однако немного известно относительно генов, участвующих в развитии коморбидности БА и болезней, составляющих сердечно-сосудистый континуум.Цель исследования: изучить ассоциации полиморфных генетических вариантов, потенциально вовлеченных в развитие БА в сочетании с АГ, ИБС, сахарным диабетом 2-го типа и ожирением.Материал и методы. Генотипирование 92 однонуклеотидных вариантов (SNPs) выполнено с помощью масс-спектрометрии MALDI-TOF у пациентов с БА в сочетании с сердечно-сосудистыми/метаболическими нарушениями (МН) (n = 162) в сравнении с контрольной группой практически здоровых индивидов (n = 153).Результаты. Развитие фенотипов БА в сочетании с сердечно-сосудистыми нарушениями/МН ассоциировано с отдельными генетическими вариантами, влияющими на экспрессию генов, в том числе CAT, TLR4, ELF5, ABTB2, UTP25, TRAF3IP3, NFKB1, LOC105377347, C1orf74, IRF6 и других, в органах-мишенях исследуемого профиля заболеваний. Из всех исследуемых вариантов только один SNP (rs11590807), являющийся регуляторным для генов UTP25; IRF6; TRAF3IP3; RP1-28O10.1, ассоциирован со всеми изученными коморбидными фенотипами БА с заболеваниями сердечно-сосудистого континуума.Заключение. Полученные результаты демонстрируют, что выявленные однонуклеотидные полиморфные варианты, регулирующие экспрессию многих генов, могут быть потенциальными биологическими маркерами сложных причинно-следственных связей между БА и кардиометаболическими нарушениями.

Патогенез атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС) в значительной мере связан с окислительным стрессом и дисфункцией митохондрий. Митохондриальная ДНК, характеризующаяся высоким уровнем полиморфизма в популяциях человека, кодирует субъединицы дыхательной цепи митохондрий. Таким образом, митохондриальная ДНК может рассматриваться как кандидатный локус предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям.Цель исследования: провести анализ ассоциаций полиморфизма митохондриального генома с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) у пациентов с ИБС.Материал и методы. Исследование проведено в двух группах индивидов: в группе пациентов с сочетанием ИБС и ХСН (175 человек) и в популяционной выборке жителей г. Томска (424 человека). Пациенты со II, III и IV функциональным классом ХСН, согласно классификации NYHA, составили 37, 50 и 13% соответственно. У всех пациентов проведено эхокардиографическое обследование, определен индекс массы тела и содержание липидных фракций в сыворотке крови...

Linkage disequilibrium (LD) of single nucleotide polymorphisms (SNPs) of TLR4/AL160272.2 (rs1927914, rs1928298, rs7038716, rs7026297, rs7025144) was estimated in the Slavs of West Siberia. We further investigated an association of SNPs in TLR4/AL160272.2 (rs1927914, rs7038716, rs7025144), SERPINA1 (rs1980616), ATXN2/BRAP (rs11065987), IL2RB (rs2284033), NT5C2 (rs11191582), CARD8 (rs11669386), ANG/RNASE4 (rs1010461), and ABTB2/ САТ (rs2022318) genes with bronchial asthma (BA), arterial hypertension (AH) and their comorbidity. Then, the disease-associated SNPs were annotated in silico in relation to their potential regulatory functions. Strong LD was detected between rs1928298 and rs1927914, as well as rs7026297 and rs7038716 in the Slavs of West Siberia. It was found that the rs1927914 G allele of the TLR4 gene and the rs1980616 C allele of the SERPINA1 gene are associated with the predisposition to BA. These SNPs can affect binding affinity of transcription factors of the Pou and Klf4 families, as well as the expression levels of the TLR4 and SERPINA1 genes. The rs11065987 allele A of the ATXN2/BRAP genes, the rs11669386 A allele of the CARD8 gene, the rs2284033 allele G of the IL2RB gene, and the rs11191582 allele G of the NT5C2 gene were associated with the risk of AH. These variants can alter binding affinity of the Hoxa9, Irf, RORalpha1 and HMG-IY transcription factors, as well as the expression levels of the ALDH2, CARD8, NT5C2, ARL3, and SFXN2 genes in blood cells/vessels/heart, respectively. The risk of developing a comorbid phenotype of AD and AH is associated with the A allele of rs7038716 and the T allele of rs7025144 of the TLR4/AL160272.2 genes, the A allele of rs1010461 of the ANG gene and the C allele of rs2022318 of the ABTB2/CAT genes. Variants rs7038716 and rs7025144 can change the expression levels of the TLR4 gene in blood cells, while rs1010461 and rs2022318 influence the expression levels of the ANG and RNASE4 genes as well as the CAT and ABTB2 genes in blood cells, lungs/vessels/heart. © 2021 Institute of Cytology and Genetics of Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences. All rights reserved.