Медицинская генетика. 2010. Т. 9. № 5 (95). С. 24-34.

Приведены результаты исследования полиморфизма генов-кандидатов заболеваний сердечно-сосудистой системы: ADRB2 (rs1042713 - A46G и rs1042714 - C79G), NOS3 (rs2070744 - T-786C, rs1799983 - G894T и VNTR), ACE (rs4291 - A-240T и rs4343 - A2350G), AGTR1 (rs5186 - A1166C и T-713G) и GNB3 (rs5442 - G814C и rs5443 - C825T) у представителей четырех этнических групп Сибири (бурят, тувинцев, якутов и пришлого русского населения). Обследованные этнические группы различаются между собой по частотам аллелей большинства изученных маркеров, только для трех из 11 изученных полиморфных вариантов (rs4291 и rs4343 гена АСЕ и rs5443 гена GNB3) не установлено межэтнических различий по частотам аллелей. Русские жители в большей степени отличаются от изученных монголоидных популяций, чем последние различаются между собой. Наибольший вклад в показатель тотальной гетерогенности по частотам аллелей между русскими и этническими группами монголоидной расы вносят полиморфные варианты гена NOS3 (VNTR и rs2070744), rs5186 гена AGTR1, между русскими и тувинцами - также вариант Т-713С гена AGTR1, между русскими и якутами - rs1799983 гена NOS3. Монголоидные популяции Сибири также статистически значимо различаются по частотам аллелей, преимущественно за счет следующих SNP: для бурят и тувинцев - rs1042713 и rs1042714 гена ADRB2; для бурят и якутов - rs1042713 гена ADRB2 и rs1799983 гена NOS3; для тувинцев и якутов - rs2070744 и rs1799983 гена NOS3. Согласно относительным величинам популяционно-специфического индекса FST, рассчитанного для отдельных локусов, к числу расоспецифичных можно отнести 5 из 11 изученных полиморфных вариантов генов-кандидатов заболеваний сердечно-сосудистой системы - rs2070744 и VNTR гена NOS3, вариант T-713G и rs5186 гена AGTR1, rs4291 гена АСЕ.

This review discusses the progress of ethnic genetics, the genetics of common diseases, and the concepts of personalized medicine. We show the relationship between the structure of genetic diversity in human populations and the varying frequencies of Mendelian and multifactor diseases. We also examine the population basis of pharmacogenetics and evaluate the effectiveness of pharmacotherapy, along with a review of new achievements and prospects in personalized genomics.

Обсуждается сопряженное развитие этнической генетики, генетики распространенных болезней и концепций персонифицированной медицины. Показано, каким образом структура генетического разнообразия популяций человека взаимосвязана с различиями по частотам менделирующих и мультифакторных заболеваний. Рассмотрены популяционные основы фармакогенетики и оценки эффективности фармакотерапии, достижения и перспективы индивидуальной геномики.

The isolation and study of autologous human stem cells remain among the most urgent problems in cell biology and biomedicine to date. Induced pluripotent stem cells can be derived from human somatic cells by the overexpression of a number of genes. In this study we reprogrammed fetal human skin fibroblasts by transduction with retroviral vectors carrying murine Oct4, Sox2, Klf4, and c-Myc cDNAs. As a result, cells with the protein expression and gene transcription pattern characteristic of human embryonic stem cells were derived. These induced pluripotent cells are capable of differentiation in vitro into the ectoderm, mesoderm, and endoderm derivatives.

Получение и исследование аутологичных стволовых клеток человека являются актуальной задачей современной клеточной биологии и биомедицины. Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки могут быть получены из соматических клеток человека путем сверхэкспрессии набора определенных генов. В данной работе проведено репрограммирование фибробластов кожи плода человека путем трансдукции ретровирусными векторами, несущими кДНК генов Oct4, Sox2, Klf4 и с-Мус мыши. В результате получены клетки, обладающие характерными для эмбриональных стволовых клеток человека экспрессией белков и паттерном транскрипции генов. Показано, что полученные индуцированные плюрипотентные стволовые клетки способны дифференцироваться in vitro в производные эктодермы, мезодермы и энтодермы.

The gene pool structure of aboriginal Siberian populations has been described based on the polymorphism of the ZFX gene located on the chromosome X. In the ten populations studied, 49 haplotypes were present, three of them with high frequencies. Comparison of the obtained results with the available data from the HapMap project revealed unique African haplotypes that occurred in the Yoruba with the frequency of 3-7% and were not found in other populations. The genetic differentiation coefficient of the Siberian ethnic groups studied was 0.0486. Correlation analysis using Mantel's test did not detect significant correlations between the genetic distance matrix and the matrices of geographic, linguistic, and anthropological differences, although the correlation with the anthropological matrix was the highest. Phylogenetic analysis proved strong isolation of the African population from the other ethnic groups investigated. The Siberian populations were divided into two separate clusters: the first one included Yakuts, Buryats, and Kets, while the second cluster included Altaians, Tuvinians, and Khanty. Using the principal component analysis, the populations were combined into three groups clearly differing by manifestation of Caucasoid and Mongoloid components. The first group included residents of Europe and one of Khanty populations, the second group included populations of South Siberia and residents of China. Mongoloid populations of East Siberia, the Japanese, and Kets were combined into the third group. Barrier analysis revealed a similar structure of genetic differentiation of Siberian populations. Linkage disequilibrium structure was obtained for six ethnic groups of Siberia. In five of them (except for the Ket population), ten ZFX SNPs formed a single linkage block.

Mutations in three genes PSEN1, PSEN2, and APP are known to be a cause of familial forms of Alzheimer’s disease (AD). APOE gene polymorphism is a strong risk genetic factor for AD. We have evaluated allele and genotype frequency distribution of rs11136000 polymorphism in the clusterin (CLU) gene (or apolipoprotein J, APOJ) in the samples from three Russian populations and in AD patients. Genome-wide association studies in samples from several European populations have recently revealed the highly significant association of CLU gene with AD (p = 8.5 × 10−10). We found no differences in allele and genotype frequencies of rs11136000 between the populations from the Moscow, Ural, and Siberia regions. The allele frequencies are close to those in European populations. The genetic association analysis in cohort of AD patients and normal individuals (>500 individuals in each group) revealed no significant association of the rs11136000 polymorphism in CLU gene with Alzheimer’s disease in Russian populations. Although our results showed that the CLU gene polymorphism rs11136000 is likely not a major genetic factor for the common form of Alzheimer’s disease, the data do not rule out the possibility of a modest effect of CLU and interaction between CLU and APOE genotypes in etiology of Alzheimer’s disease.

К настоящему времени известны три гена (PSEN1, PSEN2, APP), мутации в которых вызывают семейные формы болезни Альцгеймера, и ген аполипопротеина Е (АРОЕ), полиморфизм которого рассматривается как строгий фактор риска болезни Альцгеймера. Мы оценили распределение частот и генотипов полиморфизма rs11136000 в гене кластерина CLU (или аполипопротеина J, APOJ) в популяциях из трех российских регионов, а также при болезни Альцгеймера. В недавнем полногеномном анализе ассоциаций с использованием выборок из нескольких европейских популяций получен высокий уровень значимости ассоциации rs11136000 с болезнью Альцгеймера (р = 8.5 ? 10-10). Нами показано, что частоты встречаемости аллелей и генотипов данного полиморфизма в гене CLU практически одинаковы в популяциях из московского, уральского и сибирского регионов России и примерно соответствуют частотам в европейских популяциях. Анализ генетических ассоциаций с использованием обширной выборки пациентов с болезнью Альцгеймера и контрольной выборки (более 500 человек в каждой группе) не выявил строгой статистически значимой ассоциации данного полиморфного маркера в гене CLU с развитием болезни Альцгеймера в российских популяциях. Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что полиморфизм rs11136000 в гене CLU, по всей видимости, нельзя рассматривать как главный фактор риска распространенных форм болезни Альцгеймера в российских популяциях. Однако нельзя исключить возможности умеренного вклада этого полиморфизма и взаимодействия генотипов генов CLU и АРОЕ в развитие болезни Альцгеймера.

We tested the association of deletion polymorphism in the GSTT1 and GSTM1 genes for glutathione S-transferases and the A313G single-nucleotide polymorphism in the GSTP1 gene with cirrhosis morbidity and 4-year survival rate among residents of the Tomsk region, West Siberia. The homozygous deletion of the GSTM1 gene (null genotype) proved to be a protective factor against alcoholic and mixed (viral and alcoholic) liver cirrhosis. The frequency of this genotype in patients of the combined group having cirrhosis of any etiology was 39.2%, in patients with alcoholic cirrhosis it was 39.0%, and in patients with mixed cirrhosis it was 34.2%. This genotype was much more frequent among patients of the control group: 64.6%. The GSTM1 null genotype and the GSTP1 A313G polymorphic variant correlated with survival rate. The survivors had a higher GSTM1 null genotype frequency than the dead patients, 46.6 and 30.2%, respectively; a higher frequency of the GSTP1 AA genotype, 63.1 and 40.5%; and a lower frequency of the GSTP1 AG (A313G) genotype (31.1 and 51.2%). The survival rate in patients with the GSTP1 AA genotype was 2.5 times as high as in GG or AG genotype carriers. In patients with the GSTM1 null genotype, the survival rate was twice as high as in patients without the deletion. The 4-year fatal case probability in patients having the heterozygous GSTP1 AG genotype was 2.3 times higher than in patients with the homozygous AA or GG genotypes.

Изучена ассоциация делеционного полиморфизма генов глутатион-S-трансфераз GSTT1 и GSTM1 и однонуклеотидного полиморфизма A313G гена GSTP1 с заболеваемостью циррозом печени (ЦП) и выживаемостью больных в течение 4-летнего периода наблюдения. Исследование проведено на группе больных, проживающих в городе Томске и Томской области. Показано, что “нулевой” генотип гена GSTM1 является протективным фактором развития ЦП алкогольной и смешанной (вирусы гепатита C и B, алкоголь) этиологии. Частота “нулевого” генотипа гена GSTM1 в объединенной группе больных ЦП (без разделения по этиологическому фактору) составляет 39.2%, у больных алкогольным циррозом – 39% и при заболевании смешанной этиологии (HCV или HBV + алкоголь) – 34.2%, что значительно ниже, чем в контрольной группе (64.6%). Выявлено, что делеционный полиморфизм гена GSTM1 и вариант A313G гена GSTP1 коррелируют с выживаемостью больных ЦП. Так, частота “нулевого” генотипа GSTM1 в группе выживших больных выше (46.6%), чем в группе умерших (30.2%). Кроме того, в группе выживших частота генотипа АА гена GSTP1 выше, а генотипа AG ниже по сравнению с умершими за тот же период (63.1 против 40.5 и 31.1% против 51.2% соответственно). Выживаемость больных ЦП за 4-летний период в 2.5 раза выше у носителей генотипа АА гена GSTP1, чем у носителей GG и AG генотипов, и в 2 раза выше у пациентов с “нулевым” GSTM1 генотипом по сравнению с носителями этого гена. Вероятность летального исхода в течение 4 лет у гетерозигот AG (A313G) гена GSTP1 в 2.3 раза выше, чем у носителей гомозиготных генотипов AA и GG.

Polymorphic markers were studied in mitochondrial DNA and the nuclear POLG1 gene, coding for mitochondrial DNA polymerase γ. Their frequencies were compared between healthy individuals and patients with arterial hypertension, as well as between patients with and without left ventricular hypertrophy. The healthy group was found not to be clearly dominated by the C allele of MspI polymorphism in POLG1. Mitochondrial haplogroup H was more frequent (OR = 0.42; 95%CI 0.17–0.98; p = 0.043) in patients without left ventricular hypertrophy than in patients having this complication. Haplogroup T was more often detected in patients with left ventricular hypertrophy (OR = 6.16; 95%CI 1.17–9.74; p = 0.018). This result suggests the implication of mitochondrial DNA in hereditary susceptibility to cardiovascular diseases.

Изучено влияние полиморфных вариантов митохондриальной ДНК (мтДНК) и гена POLG1 митохондриальной ДНК-полимеразы на развитие и течение эссенциальной гипертензии. Сравнение полиморфизма этих локусов в группах больных артериальной гипертонией и здоровых лиц, а также в группах больных артериальной гипертонией с гипертрофией левого желудочка и без этой патологии не выявило статистически значимых различий в распределении аллеля C MspI-полиморфизма гена POLG1. Выявлена более высокая частота гаплогруппы Н мтДНК в группе больных без гипертрофии левого желудочка по сравнению с группой, имеющей это осложнение (OR = 0.42; 95%CI 0.17–0.98; р = 0.043). Отмечено накопление гаплогруппы Т мтДНК в группе больных с гипертрофией левого желудочка (OR = 6.16; 95%CI 1.17–9.74; р = 0.018). Полученные результаты позволяют предположить, что полиморфизм митохондриального генома вовлечен в формирование предрасположенности к гипертрофии левого желудочка при артериальной гипертензии. Ключевые слова: артериальная гипертония, гипертрофия левого желудочка, анализ ассоциаций, многофакторные заболевания, мтДНК, ген POLG1.

Риски, связанные с воздействием ионизирующего излучения на человека в условиях профессиональной деятельности, остаются предметом пристального внимания. При этом особое значение имеет слабо изученное действие ионизирующего излучения на частоту числовых хромосомных нарушений в соматических клетках человека. Целью настоящего исследования явилась характеристика механизмов радиационно-индуцированной анеуплоидии при воздействии инкорпорированного плутония-239 (239Pu) в соматических клетках работников ядерно-химического производства. Впервые обнаружены значимые различия между группой индивидов с инкорпорированным 239Pu и контрольной группой по частоте анеуплоидии по хромосомам 2, 7, 8, 12 и Y. Установлено, что основным механизмом возникновения анеуплоидии при воздействии инкорпорированного 239Pu является хромосомное нерасхождение.

Demographic and clinical genetic parameters used for simulation modeling of the prevalence of spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1) in Yakut populations are described. Demographic parameters of simulated populations and the clinical genetic characteristics of carriers of the SCA1 mutant allele in them have been compared with actual data on Abyisky and Ust-Aldansky uluses of the Republic of Sakha (Yakutia). The results of a series of simulation experiments (without migration or spontaneous mutagenesis) agree with the conclusion that the high prevalence of rate of spinocerebellar ataxia type 1 in Yakut populations may be maintained because of their specific demographic structure. Prediction of the disease prevalence has shown that it will take about 1290 years for natural selection to eliminate the mutation from the population. If medical genetic counseling (MGC) is offered to 1% of the carriers of the mutation, this period will be reduced to 200 years.