Мутационная концепция атерогенеза, подтверждаемая “потерей гетерозиготности” и нестабильностью микросателлитов в области атеросклеротических бляшек, дополняется данными об эпигенетической вариабельности локусов, вовлеченных в патологический процесс. Однако только недавно появилась возможность крупномасштабного анализа эпигенетических модификаций генома. В представленной работе с использованием микрочипа на платформе GoldenGate Methylation Cancer Panel I (“Illumina”, США) впервые определен уровень метилирования 1505 CpG-сайтов в 807 генах в образцах атеросклеротических бляшек аорты и сонной артерии человека. Установлено дифференциальное метилирование 103 (7%) CpG-сайтов 90 (11%) генов. Наиболее существенные различия в уровне метилирования характерны для сайта, расположенного в CpG-островке импринтированного гена H19. В базе данных по генетической эпидемиологии человека (HuGENet) 10 из 90 генов, дифференциальное метилирование которых показано в нашей работе (ICAM1, GSTM1, IGFBP1, POMC, APOA1, IL1RN, INS, LTA, MMP3, THBS2), отнесены к генам, предположительно связанным с широким спектром патологий, составляющих сердечно-сосудистый континуум.

The sex ratio and X-chromosome inactivation were analyzed in placental tissues of human spontaneous abortuses with pure and mosaic forms of chromosome 16 trisomy. The sex ratio value was found to decrease with an increase in the share of cells with the trisomic karyotype, which suggests differential survival of embryos belonging to different sexes. The pattern of X-chromosome inactivation in cells of extraembryonic mesoderm in the control group of embryos and in spontaneous abortuses with the level of trisomy 16 below 80% corresponded to random X-inactivation, whereas in most embryos with a frequency of trisomy 16 exceeding 80% skewed inactivation was observed. Our results support the hypothesis about the existence of an autosomal transfactor influencing the initiation of X-chromosome inactivation and suggest its possible localization on chromosome 16.

Проведен анализ соотношения полов и характера инактивации Х-хромосомы в плацентарных тканях внутриутробно погибших эмбрионов человека с чистыми и мозаичными формами трисомии по хромосоме 16. Выявлена тенденция к снижению показателя “соотношение полов” с увеличением доли клеток с трисомным кариотипом, указывающая на дифференциальную жизнеспособность эмбрионов разного пола. Показано, что характер инактивации Х-хромосомы в клетках экстраэмбриональной мезодермы в контрольной группе зародышей и у спонтанных абортусов с уровнем трисомии 16 менее 80% соответствовал равновероятной, тогда как у большинства эмбрионов с частотой трисомии 16 более 80% была выявлена асимметричная инактивация. Полученные данные поддерживают гипотезу о существовании аутосомного транс-фактора, влияющего на инициацию инактивации Х-хромосомы, и указывают на его возможную локализацию на хромосоме 16.

This article is a review of scientific publications, in which issues of pathogenetics of multifactorial diseases (MFDs) are considered from the viewpoint of evolution and ontogeny. Concepts explaining significance of evolutionary processes in the formation of genetic architecture of human chronic diseases (“thrifty” genomes and phenotypes, “drifty genes,” decanalization) are analyzed. The roles of natural selection and genetic drift in the formation of hereditary diversity of genes for susceptibility to MFDs are considered. The modern concept of “disease ontogeny” (somatic mosaicism, loss of heterozygosity, paradominant inheritance, epigenetic variability) is discussed. It is demonstrated that the evolutionary and ontogenetic approaches to analysis of genimuc and other “-omic” data are essential for understanding the biology of diseases.

Представлен обзор научных публикаций, в которых вопросы патогенетики многофакторных заболеваний (МФЗ) рассматриваются с эволюционной и онтогенетической точек зрения. Анализируются некоторые концепции (“экономных генотипов и фенотипов”, “дрейфующих генов” деканализации), объясняющие значение эволюционных процессов в формировании генетической архитектуры хронических болезней человека. Приводятся данные о роли естественного отбора и генетического дрейфа в формировании наследственного разнообразия по генам подверженности хроническим болезням многофакторной природы. Рассматривается современная концепция “онтогенеза болезни” (соматический мозаицизм, потеря гетерозиготности, парадоминантное наследование, эпигенетическая вариабельность). Обосновывается, что эволюционный и отногенетический подходы анализа геномных и других “-омных” данных составляют в настоящее время основу для понимания биологии болезней.

A brief overview of the current views on the functional role of genetic VNTR polymorphism in humans is given. Data on the involvement of VNTRs in the regulation of gene expression and in the formation of complex phenotypes are presented. According to these data, the effects of VNTRs are determined by the number of repeats, the structure of their monomers and flanking haplotypes, epigenetic mechanisms (in the case of localization in imprinted regions) and can be modified by environmental factors. Some possible mechanisms of the influence of VNTRs on the level of expression are considered.

В статье дается краткий обзор современных представлений о функциональной значимости генетического полиморфизма по VNTR у человека. Приводятся данные о вовлеченности VNTR в регуляцию экспрессии генов и формирование сложных фенотипов, согласно которым эффекты VNTR определяются числом повторов, структурой их мономеров и фланкирующих гаплотипов, эпигенетическими механизмами (в случае локализации в импринтированных регионах) и могут быть модифицированы средовыми факторами. Рассматриваются некоторые возможные механизмы влияния VNTR на уровень экспрессии.

Представлены результаты анализа динамики структуры браков в отношении возраста вступления в брак, национальной принадлежности и местам рождения супругов сельского шорского населения Таштагольского района Кемеровской области за интервал времени, равный длине двух поколений. За исследуемый временной период в целом в шорской популяции по данным показателям зарегистрирована высокая положительная брачная ассортативность с одновременной тенденцией к временному ее снижению. Для шорской популяции показано статистически значимое увеличение среднего брачного возраста к 2000-2005 гг. по сравнению с 1940-1945 гг. и 1970-1975 гг. как для мужчин, так и для женщин. Уровень брачной ассортативности по возрасту составил r = 0.60 в 1940-1945 гг., r = 0.73 в 1970-1975 гг. и r = 0.66 в 2000-2005 гг. Индекс ассортативности по месту рождения снизился с 79.63% в 1970-1975 гг. до 70.64% в 2000-2005 гг. Индекс этнической брачной ассортативности шорцев демонстрирует стабильное снижение за изученный интервал времени (96.92, 89.95 и 80.98% соответственно в 1940-1955 гг., 1970-1975 гг. и 2000-2005 гг.) суммарно для сельского населения Таштагольского района.

Приведены результаты изучения изменчивости пяти полиморфных вариантов, локализованных в генах TNFA (rs1800629), TNFB (LTA) (rs909253), TNFRSF1A (rs36188382) и TNFRSF1B (rs1061622, rs5746026), у представителей четырех этнических групп сибирского региона: русских (пришлое население), тувинцев, бурят и якутов (коренное монголоидное население). В исследованных группах делеция (rs336188382) в гене TNFRSF1A не выявлена; четыре других SNP являлись полиморфными, при этом регистрировались различия между изученными этническим группами по частотам аллелей и генотипов. Между русскими и коренными сибирскими этносами наименьшие различия по частотам аллелей показаны для двух полиморфных вариантов - rs1800629 гена TNFA и rs1061622 гена TNFRSF1B (между русскими и тувинцами также по rs909253 гена TNFB), наибольшие - по rs5746026 гена TNFRSF1B. Между монголоидными популяциями максимальные различия зарегистрированы по частотам аллей rs1061622 в гене TNFRSF1B. В целом, по изученным полиморфным вариантам генов TNF и их рецепторов наибольший процент изменчивости приходится на внутрипопуляционный (внутриэтнический) уровень. Популяционно специфический Fst-индекс позволяет заключить, что этнические группы, относящиеся к разным расам, различаются между собой по уровню изменчивости rs909253 гена TNFB и rs5746026 гена TNFRSF1B. Специфика в распределении частот аллелей и генотипов исследованных генов у представителей разных этнотерриториальных групп населения предполагает наличие особенностей в структуре подверженности и распространенности в них различных мультифакториальных заболеваний, для которых гены факторов некроза опухоли и их рецепторов рассматриваются как кандидатные.

В статье, посвященной вопросам генетического образования студентов-медиков и врачей, представлены комментарии эпистемологического и дидактического характера к таким разделам медицинской генетики, как патогенетика, геном человека, принципы клинической генетики Давиденкова-Маккьюсика, классификация наследственной патологии, трансляционная геномика. Подчеркивается важность в преподавании медицинской генетики акцентуации на фундаментальных положениях классической генетики и генетики человека, динамично и осторожно вбирающих в себя информацию, вносимую «омными» технологиями.

Изучена ассоциация полиморфных маркеров IL12B (A1188C); IL12B (G3563753T); IL12RB (C2087T); IL12RB1 (G531A); IFNG(T-1488C); IFNGR2 (G-1704/del) c заболеваниями печени различной этиологии: хронический вирусный гепатит С (ХВГС), хронический вирусный гепатит В (ХВГВ) и алкогольная болезнь печени (АБП). Выявлены различия в частотах аллелей и генотипов у больных ХВГС по сравнению с контрольной группой для генов IL12B (A1188C) и IFNGR2(G-1704/-). Больные ХВГС характеризовались более низкой частотой генотипа АС (19,45%) по сравнению с контрольной группой (33,33%; р=0,01; OR=0,48; 95% CI: 0,27-0,88). Также в этой группе больных наблюдалось повышение частоты генотипа АА (76,21%) по сравнению с контролем (64,58%; р=0,05; OR=1,76; 95% CI: 0,99-3,12). У больных ХВГС выявлена более высокая частота генотипа GG (75,67%) и более низкая частота аллеля, несущего делецию - «-»(12,77) полиморфного варианта гена IFNGR2 (G-1704/-) по сравнению с контрольной группой (GG - 62,50%; р=0,02; OR=1,98; 95% CI: 1,08-3,37 и «-» - 19,27%; р=0,05; 0R=0,61; 95% CI: 0,37-1,00 соответственно). В группе больных с АБП выявлена повышенная частота носителей генотипа ТТ (8,9%) полиморфного варианта гена IL12B(G3563753T) генотипа СТ (59,5%) гена рецептора к IL12 - IL12RB1 (C2087T) по сравнению с контрольной группой (ТТ - 2,1%; р=0,05; 0R=4,64; 95% CI: 0,88-32,64 и СТ - 43,7%; р=0,04; 95% 0R=1,89; CI: 1,01-3,55 соответственно). Выявлены различия между группами больных ХВГС (12,7%) и ХВГВ (23,4%) в частотах аллеля, несущего делецию «-» гена IFNGR2 (G-1704/-) (р=0,01; 0R=2,11; 95% CI: 1,15-3,85).

Исследованы молекулярно-генетические факторы наследственной тромбофилии при гестозе различной степени тяжести у 140 русских женщин. Контрольную группу составили 150 недавно родивших русских женщин с физиологически протекавшей беременностью. Установлено, что наличие у женщин таких маркеров наследственной тромбофилии, как аллельные варианты С677Т и A1298C гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), маркер G20210A гена протромбина (FII), полиморфизм G1691A гена пятого фактора свертывающей системы крови (FV), мутация –675 4G/5G гена ингибитора активатора плазминогена (PA1-1) значительно увеличивает риск развития гестоза различной степени тяжести. Молекулярно-генетический анализ факторов наследственной тромбофилии может быть учтен при выборе эффективной профилактики гестоза.

Изучена взаимосвязь полиморфизма -308G/A гена фактора некроза опухолей α (TNF) и полиморфизма -251А/Т гена интерлейкина-8 (IL8) с клиническими особенностями течения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у сибирских татар и русских. Проведен анализ ассоциаций данных генетических маркеров с количественными признаками, патогенетически значимыми в формировании ХОБЛ (биохимическими и иммунологическими показателями сыворотки крови и мокроты). При анализе ассоциаций полиморфных вариантов генов TNF и IL8 с биохимическими и иммунологическими показателями сыворотки крови и мокроты установлено наличие межэтнических особенностей в регуляции уровня провоспалительных и защитных механизмов, играющих роль в формировании хронического воспаления при ХОБЛ.

Исследована ассоциация полиморфизма -308G/A гена фактора некроза опухолей α (TNF) и полиморфизма -251А/Т гена IL8 с развитием хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в двух популяциях г. Томска (сибирские татары и русские). Получены данные о межэтнических различиях в структуре предрасположенности к ХОБЛ. У сибирских татар в развитии заболевания играет роль аллельный вариант -308G/A гена TNF. У русских не показано ассоциации изученных генетических маркеров с ХОБЛ.