The review considers the results of genome research on the Russian program Human Genome carried out in the Institute of Medical Genetics (Tomsk) since 1990. The three major fields were molecular cytogenetics and chromosomal disorders, genomics of Mendelian and common diseases, and ethnogenomics of the North Asian population. Several human genes were cytogenetically mapped, and numerical and structural abnormalities associated with human diseases were studied by fluorescence hybridization. Procedures of DNA diagnosis were developed for 15 hereditary diseases. New data were obtained on the genetic heterogeneity of idiopathic hypertrophic cardiomyopathy. The genetic bases of multifactorial (atopic bronchial asthma) and infectious (tuberculosis) diseases were analyzed. The North Eurasian population (41 local populations of 21 ethnic groups) was tested for genetic diversity with numerous genetic markers, including Y-chromosomal haplotypes, autosomal microsatellites, and polymorphic Alu insertions.

Молекулярная биология. 2004. Т. 38. № 1. С. 129-138.

В статье дан краткий обзор результатов геномных исследований, проводимых НИИ медицинской генетики ТНЦ CO РАМН с 1990 года в рамках отечественной программы “Геном человека”. Итоги структурированы по трем направлениям исследований: молекулярная цитогенетика и хромосомные болезни; геномика менделриующих и широко распространенных заболеваний; этногеномика населения Северной Азии. Представлены данные по молекулярно-цитогенетическому картированию ряда генов человека, результаты анализа числовых и структурных хромосомных нарушений в патологии человека с помощью технологии флуоресцентной гибридизации. Описаны подходы к ДНК-диагностике 15 наследственных болезней. Представлены новые данные о генетической гетерогенности идиопатической гипертрофической кардиомиопатии. Исследованы генетические основы многофакторных болезней (атопическая бронхиальная астма) и инфекционных болезней (туберкулез). Представлены результаты исследования генетического разнообразия населения Северной Евразии (40 популяций, принадлежащих к 21 этнической группе) по некоторым генетическим маркерам, включая гаплотипы Y-хромосомы, аутосомные микросателлитные локусы и полиморфные инсерции мобильного генетического элемента Alu.

Three Russian populations of Siberia were examined for allele and genotype frequency distributions of two alcohol dehydrogenase genes, ADH1B (exon 3 polymorphism A/G detectable with MslI) and ADH7 (intron 5 polymorphism G/C detectable with StyI). No interpopulation or sex difference in allele frequencies was revealed. Allele ADH1B*G (+ MslI, A2) was rare (3.6–7.5%); the frequency of the “mutant” ADH7 allele (–StyI, B2) was 46.02% in the total sample (N = 339). The genotype frequencies obeyed the Hardy–Weinberg equilibrium and the alleles were in linkage equilibrium in each population. Frequency of ADH7 allele B2 increased beyond 40 years of age in the total sample (by 11%, P = 0.001) and in the Tomsk population (by 9%, P= 0.017). The ADH1B and ADH7 polymorphisms had no effect on the antioxidant activity (AOA), which was inferred from the ability of serum to reduce the yield of thiobarbituric acid-reactive species in the Fe2+–lecithin system. In the Tomsk population, carriers of AHD1B allele A2 showed a significant increase in very low density lipoproteins (by 9.95%, P = 0.045) and a near significant increase in systolic pressure (by 6.8%, P = 0.068) and serum triglycerides (by 6.16%, P = 0.058).

Изучено распределение аллелей и генотипов двух генов алкогольдегидрогеназ ADH1B (полиморфизм A/G в экзоне 3, выявляемый рестриктазой Ms/I) и ADH7 (полиморфизм G/C в интроне 5, выявляемый рестриктазой Styl) в трех русских популяциях сибирского региона. Выявлено отсутствие межпопуляционных и межполовых различий по частотам этих аллелей. Аллель ADH1B*G (+Ms/I, A2) встречается с низкой частотой (3.6-7.5%), частота “мутантного” аллеля ADH7 (-Styl, В2) в общей выборке трех популяций (n = 339) составила 46.02%. Частоты аллелей этих генов в популяциях удовлетворяют равновесию Харди-Вайнберга и равновесию по сцеплению. В общей популяции и среди жителей г. Томска (n = 113) обнаружено повышение частоты аллеля В2 ADH7 (на 11 и 9%, P = 0.001 и Р = 0.017 соответственно) в старшей возрастной группе (после 40 лет). Не обнаружено влияния полиморфных аллелей генов ADH7 и ADH1B на антиоксидантную активность, оцененную по способности плазмы крови снижать выход продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой в модельной системе “ионы Fе 2+-лецитин”. В выборке г. Томска у носителей аллеля A2 ADH1B выявлено статистически значимое снижение содержания сывороточных липопротеинов очень низкой плотности (на 9.95%, Р = 0.045) и близкое к статистически значимому понижение систолического давления (на 6.80%, Р = 0.068) и содержания триглицеридов в сыворотке крови (на 6.16%, Р = 0.058).

Medical genetic study of the population of Altai Republic (Russia) has been performed. The population sample comprises 203  148 subjects, including 59  196 Altaians, 134  972 Russians, and 8980 Kazakhs. For each nosological group, the loads of Mendelian pathology with different modes of inheritance and their prevalence rates in urban and rural populations have been determined. Thirty-six autosomal dominant (AD) diseases have been found in a total of 121 subjects, with hereditary syndromes being the most prevalent. Autosomal recessive (AR) pathology is represented by 24 diseases found in 158 subjects, with metabolic disorders being the most prevalent; and X-linked pathology, by four diseases in nine subjects. The prevalence rate has been calculated for each nosological form in the district where it has been found. The loads of AD, AR, and X-linked pathologies in the urban population were, respectively, 2.98 and 9.62 per 1000 people and 0.56 per 1000 men in Altaians; 0.86 and 0.94 per 1000 people and 0.23 per 1000 men in Russians; 0.34 and 1.16 per 1000 people in Kazakhs. In the rural population, the genetic load has been calculated for each district. The spectrum of hereditary pathology in the populations studied is described.

В статье представлены результаты ме дико-генетического исследования населения Республики Алтай. Численность обследованного населения составила 203148 человек, из них 59196 - алтайцы, 134972 - русские и 8980 - казахи. Для каждой нозологической группы определена отягощенность менделирующей патологией с определенным типом наследования и разных по территориальному распределению: город, село. Выявлено 36 нозологических форм аутосомно-доминантных (АД) заболеваний (больных - 121), из которых чаще встречалась группа наследственных синдромов. Аутосомно-рецессивная (АР) патология представлена 24 нозологическими формами (158 больных). Наиболее распространенной оказалась группа нарушений обмена веществ. Х-сцепленная патология представлена четырьмя нозологическими формами (9 больных). Распространенность рассчитана для каждой нозологической формы в том районе, где она была выявлена. Отягощенность аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной, Х-сцепленной патологией в городском населении составила соответственно: у алтайцев 2.98,9.62 на 1000 человек, 0.56 на 1000 мужчин; у русских 0.86,0.94 на 1000 человек, 0.23 на 1000 мужчин; у казахов 0.34,1.16 на 1000 человек. Для сельского населения отягощенность рассчитана для каждого отдельного района. Описан спектр наследственной патологии в исследуемых популяциях.

A retrospective epidemiological study has been performed using the data from healthcare institutions of the city of Gorno-Altaisk, Altai Republic, Russia for the period from 1983 to 2001. Congenital malformations (CMFs) have been studied in newborns, infants that died at ages under one year, and fetuses after 22 weeks of gestation. The most frequent malformations are those of the musculoskeletal and cardiovascular systems and multiple malformations, which account for 37.68, 18.22, and 8.9% of all congenital malformations, respectively. Their frequencies are 7.38, 3.57, and 1.74‰, respectively. The frequency of congenital malformations subject to registration by the national system of CMF monitoring of the Russian Federation (21 malformation forms) is 6.08 per 1000 births and varies from 8.59 to 21.24. The frequency of the Down syndrome is 0.93 per 1000 births; it did not vary significantly during the period studied. The frequency of limb reduction deformities in the urban population of Altai Republic (0.32 per 1000 births) is higher than in other Siberian regions, including the cities of Kyzyl (Tyva Republic) and Tomsk and the Nyurba and Ust-Aldan uluses of Sakha Republic (Yakutia).

Представлены результаты ретроспективного эпидемиологического исследования, проведенного по материалам медицинских учреждений г. Горно-Алтайск (Республика Алтай) за период с 1983 по 2001 г. Среди врожденных пороков развития (ВПР), выявляемых у новорожденных, умерших детей в возрасте до 1 года, плодов с 22 нед эмбрионального развития, преобладают пороки костно-мышечной системы (37.68%), их частота на 1000 рождений составляет 7.38%с, сердечно-сосудистой системы - 18.22% (3.57%с), множественные ВПР - 8.9% (1.74%о). Уровень аномалий развития, подлежащих учету согласно системе мониторинга ВПР в Российской Федерации (21 нозологическая форма ВПР), составил 6.08 на 1000 рождений и варьировал от 8.59 до 21.24. Частота синдрома Дауна равнялась 0.93 на 1000 рождений и в течение всего периода статистически значимо не изменялась. В городской популяции Республики Алтай зарегистрирована высокая частота редукционных пороков конечностей (0.32 на 1000 рождений) по сравнению с другими территориями Сибири: г. Томск, г. Кызыл (Тыва), Нюрбинский и Усть-Алданский улусы (Якутия).

The enzyme methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) catalyzes synthesis of 5′-methylenehydrofolate, which is the methyl donor for the conversion of homocysteine to methionine. According to the numerous literature data, polymorphic variant of the MTHFR-encoding gene, C677T, is associated with hyperhomocysteinemia, vascular pathologies, neural tube defects, dementia, perinatal mortality, mental disorders, long-term neurodegenerative disorders, lens displacement, arachnodactyly, and venous thromboses. The present study was focused on the analysis of the C677T polymorphism (missence mutation leading to the replacement of cytosine by thymine at position 677) of the MTHFR gene in three indigenous populations of the Republic of Sakha (Yakutia), living in the settlements of Cheriktei, Byadi, and Dyupsya. Comparison of the genotype and allele frequencies revealed no substantial differences between the three Yakut populations, as well as between Yakuts and other Mongoloid ethnic groups.

Ген метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) катализирует синтез 5'-метилентетрагидрофолата - метилового донора в превращении гомоцистеина в метионин. Полиморфный вариант этого гена С677Т, по многочисленным литературным данным, связан с гипергомоцистинурией, сосудистыми нарушениями, дефектом нервной трубки, тяжелой умственной недостаточностью, перинатальной смертностью, психическими длительными нейродегенеративными расстройствами, смещением хрусталика, арахнодактилией, венозными тромбозами. В задачи данного исследования входил анализ полиморфизма С677Т (миссенс-мутация, ведущая к замене цитозина на тимин в положении 677) гена MTHFR в трех популяциях коренных жителей Республики Саха (Якутия), проживающих в поселках Чериктей, Бяди и Дюпся. При сравнении частот генотипов и аллелей существенных различий между тремя якутскими популяциями, а также между якутами и другими монголоидными этносами выявлено не было.

Y chromosomes from representative sample of Eastern Ukrainians (94 individuals) were analyzed for composition and frequencies of haplogroups, defined by 11 biallelic loci located in non-recombining part of the chromosome (SRY1532, YAP, 92R7, DYF155S2, 12f2, Tat, M9, M17, M25,M89, andM56). In the Ukrainian gene, pool six haplogroups were revealed: E, F (including G and I), J, N3, P, and R1a1. These haplogroups were earlier detected in a study of Y-chromosome diversity on the territory of Europe as a whole. The major haplogroup in the Ukrainian gene pool, haplogroup R1a1 (earlier designated HG3), accounted for about 44% of all Y chromosomes in the sample examined. This haplogroup is thought to mark the migration patterns of the early Indo-Europeans and is associated with the distribution of the Kurgan archaeological culture. The second major haplogroup is haplogroup F (21.3%), which is a combination of the lineages differing by the time of appearance. Haplogroup P found with the frequency of 9.6%, represents the genetic contribution of the population originating from the ancient autochthonous population of Europe. Haplogroups J and E (11.7 and 4.2%, respectively) mark the migration patterns of the Middle-Eastern agriculturists during the Neolithic. The presence of the N3 lineage (9.6%) is likely explained by a contribution of the assimilated Finno–Ugric tribes. The data on the composition and frequencies of Y-chromosome haplogroups in the sample studied substantially supplement the existing picture of the male lineage distribution in the Eastern Slav population.

Установлен состав и частоты гаплогрупп Y-хромосомы, определяемых на основании генотипирования 11 диаллельных локусов ее нерекомбинирующей части (SRY1532, YAP, 92R7, DYF155S2,12f2, Tat, М9, М17, М25, М89, М56), в представительной выборке восточных украинцев (94 индивида). В генофонде украинцев выявлено шесть гаплогрупп: Е, F (включая G и I), J, N3, Р, Rial. Эти же гаплогруппы были ранее обнаружены и в исследованиях разнообразия Y-хромосомы на территории Европы в целом. Наиболее распространенной гаплогруппой у украинцев является Rial (ранее обозначавшаяся как HG3), которая охватывает около 44% всех Y-хромосом в этой выборке. Эта гаплогруппа, как полагают, маркирует расселение ранних индоевропейцев и связана с распространением курганной археологической культуры. На втором месте по частоте представленности находится гаплогруппа F (21.3%), представляющая собой объединение разных по времени происхождения линий. Еаплогруппа Р, представленная с частотой 9.6%, является генетическим вкладом населения, своими корнями восходящего к древнему автохтонному населению Европы. Еаплогруппы J и Е (11.7 и 4.2% соответственно) маркируют расселение ближневосточных земледельцев в эпоху неолита. Наличие линии N3 (9.6%), вероятнее всего, объясняется вкладом ассимилированных финно-угорских племен. Полученные данные по составу и частотам гаплогрупп Y-хромосомы в изученной выборке существенно дополняют имеющуюся картину распределения мужских линий в популяциях восточных славян.

Information on the sex, age, and ethnic compositions; reproductive parameters; intensity of natural selection (Crow's indices); and surname diversity of three rural populations (the Byadi, Dyupsya, and Cheriktey villages) of the Ust-Aldan ulus (district) of Sakha Republic (Yakutia) has been analyzed. The rural Yakut population of the Ust-Aldan ulus is demographically young (the mean age 25-31 years) and characterized by low outbreeding, unfavorable sex ratio in both prereproductive and reproductive ages, and high fertility (3.58-5.45 children surviving until the reproductive age per woman that has completed the reproductive period), although the actual reproductively active period is shorter than half its physiological duration. In the structure of total selection, the differential-fertility component is considerably greater than the differential-mortality component (/tot = 0.625, Im = 0.093, and /f = 0.487). In the villages studied, some surnames are accumulated (45-65% of the population have five most frequent surnames), which determines the low surname diversity (a = 11.62-25.19) and high random isonymy (Ir = 0.0391-0.0823).

Для трех сельских населенных пунктов Усть-Алданского улуса Республики Саха (Якутия) - сел Бяди, Чериктей, Дюпся - проанализирована информация о половозрастном и национальном составе населения, репродуктивных показателях, интенсивности естественного отбора (индексы Кроу), фамильном разнообразии. Сельское якутское население Усть-Алданского улуса характеризуется невысоким уровнем метисации, демографической молодостью (средний возраст 25-31 год), неблагоприятным соотношением полов в дорепродуктивном и репродуктивном возрасте; высоким уровнем рождаемости (на женщину завершенного репродуктивного периода приходится 3.58-5.45 доживших до репродуктивного возраста детей), несмотря на то, что реальный репродуктивно-активный период составляет менее 1/2 от его физиологической продолжительности; преобладанием в структуре величины тотального отбора компоненты, связанной с дифференциальной плодовитостью, по сравнению с компонентой, связанной с дифференциальной смертностью (/tot = 0.625,1т = 0.093 и /у= 0.487). В изученных селах имеет место накопление отдельных фамилий (45-65% населения являются носителями пяти наиболее часто встречающихся фамилий), что определило невысокое фамильное разнообразие (а = 11.62-25.19) и высокие оценки случайной изонимии (1Г= 0.0391-0.0823).

Migrations, dynamics of the gametic structure of rural populations, and marriage structure with respect to birthplaces and inbreeding estimated from isonymy have been studied in the Ust-Aldan ulus (administrative district) of Sakha Republic (Yakutia). The villages studied (Byadi, Dyupsya, and Cheriktey) are characterized by intense migration; however, the migration radius is small (most migrations occur within the district). The rural populations studied differ in the intensities and directions of gamete flows and their dynamics. There is no substantial gamete flow into the Ust-Aldan population from outside Sakha Republic. About 50% of marriages contracted in this population are homolocal (between residents of the same district); the endogamy is low (15%). In most cases of heterolocal marriages (contracted between residents of different districts), one of the spouses is a local resident. The inbreeding estimated from isonymy is FIT = 0.002930 in Yakuts; it is mainly accounted for by the nonrandom component (FIS = 0.002232 and FST = 0.000700).