Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) является многофакторным заболеванием со сложной генетической компонентой. В настоящем исследовании была изучена вовлеченность гена PMS2 в развитие ХВГС и прогрессирование фиброза до цирроза печени. Проанализированы частоты аллелей и генотипов rs1805321 в гене PMS2 у пациентов с ХВГС (n=150) и популяционной выборке г. Томска (n=345). Установлена ассоциация изученного маркера с ХВГС: к развитию патологии предрасполагают аллель С (p=0,00005) и генотип СС (p=0,013), генотип TT является протективным (p=0,00002). Показано, что аллель С предрасполагает к развитию цирроза печени (p=0,038). Изученный полиморфный вариант может также влиять на темп прогрессирования фиброза печени при ХВГС.

Известно, что дефекты децидуализации на ранних сроках гестации приводят к задержке роста плода, прерыванию беременности или различным акушерским осложнениям на более поздних сроках. Цель - выявление особенностей транскриптомного профиля децидуальных клеток (ДК) при тяжелой форме преэклампсии (ПЭ) у русских и бурят. Осуществлен полнотранскриптомный анализ ДК плаценты представителей двух этнических групп (русские (n=4) и буряты (n=4)). Единичные ДК были получены с использованием технологии лазерной микродиссекциии препаратов тонких окрашенных срезов. При сравнении экспрессионных профилей ДК в обследованных группах статистически значимые различия (FDR<0,05) были выявлены для 61 транскрипта. Для большей части идентифицированных дифференциально-экспрессирующихся генов (ДЭГ) была характерна гиперэкспрессия в образцах русских, но лишь 15 генов показали высокий уровень экспрессии у бурят. Полученные результаты cвидетельствуют, что в дифференциации транскриптомного профиля ДК русских и бурятских женщин с ПЭ преобладают пути системы врожденного иммунитета, сопряженные с активностью белков интерферона, что подтверждено не только функциональной аннотацией списка идентифицированных ДЭГ, но и при сетевом анализе данных.

Недавние исследования в области секвенирования РНК единичных клеток улучшили понимание структуры субпопуляции иммунных клеток при атеросклерозе. С помощью новых технологий выявлены новые субпопуляции иммунных клеток, участвующих в атеросклерозе. Кроме того, появился относительно распространенный и сильный фактор сердечно-сосудистого риска: клональный гемопоэз с неопределенным потенциалом, возникающий в результате накопления соматических мутаций в течение жизни с формированием популяций мутантных клонов циркулирующих лейкоцитов. Лица с таким состоянием имеют высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда и инсульт, вне зависимости от традиционных факторов риска. В данном обзоре освещаются последние данные в области исследования клеточной гетерогенности клеток иммунной системы при атеросклерозе, а также роль клонального гемопоэза в его развитии.

Alternative splicing (AS) of RNA is a key step in the post-transcriptional regulation of gene expression. It's provides transcriptional plasticity and control of the expression of RNA isoforms in a certain type of tissues and cells at a given time. Presumably, this mechanism plays an important role in the development and functioning of the placenta. The study carried out deep whole-transcriptome sequencing with a detailed analysis of alternative splicing events in decidual cells (DC) of placental tissue during the physiological course of pregnancy. In decidual cells, 149 067 AS events annotated in GENCODE v.26 were identified in 20 463 genes; 4038 of these genes were characterized by 10 or more isoforms. Analysis of the reconstructed genes network demonstrated a high degree of interactions between alternatively spliced genes and revealed regulatory relationships that ensure the coordinated expression of most of the central genes associated with the initiation and elongation of translation in eukaryotes and modulation of angiogenesis and cell adhesion mediated by DE-cadherin. The obtained results confirm the importance of alternative splicing, which significantly increases transcriptional diversity and represents an important mechanism of gene regulation in decidual cells. It should be noted that a number of genes susceptible to AS in DC are associated with pregnancy complications, and therefore it seems relevant to further study this mechanism of RNA processing in a cohort of patients with obstetric pathology.

Альтернативный сплайсинг (АС) РНК – ключевой этап посттранскрипционной регуляции экспрессии генов, который обеспечивает пластичность транскрипции и контроль экспрессии изоформ РНК в данный момент времени в определенном типе тканей и клеток. Предположительно, этот механизм играет важную роль в развитии и функционировании плаценты. В исследовании проведено глубокое полнотранскриптомное секвенирование с детальным анализом событий альтернативного сплайсинга в децидуальных клетках (ДК) плацентарной ткани при физиологическом течении беременности. В децидуальных клетках идентифицированы 149 067 событий АС, аннотированных в GENCODE v.26, в 20 463 генах, из которых 4038 генов характеризовались десятью и более изоформами. Анализ реконструированной генной сети продемонстрировал высокую степень взаимодействий альтернативно сплайсированных генов и позволил выявить регуляторные связи, обеспечивающие координированную экспрессию большинства центральных генов, которые ассоциированы с инициацией и элонгацией трансляции у эукариот, а также модуляцией ангиогенеза и адгезии клеток, опосредованной DE-кадгерином. Полученные результаты подтверждают важность альтернативного сплайсинга, который существенно увеличивает транскрипционное разнообразие и представляет собой значимый механизм регуляции генов в децидуальных клетках. Следует отметить, что ряд генов, подверженных АС в ДК, ассоциирован с осложнениями беременности, в связи с чем представляется актуальным дальнейшее изучение данного механизма процессинга РНК в когорте пациенток с акушерской патологией.

We analyzed the genetic structure of susceptibility to comorbidity of cardiovascular disease continuum (CVDC) and assessed the functional significance of genetic variants associated with pathology. Association with CVDC was showed for SNPs that form the genetic structure of predisposition to CHD complicated by MI independent of the presence/absence of risk factors, such as rs1333049 (CDKN2B-AS1), rs3739998 (KIAA1462), rs3765124 (ADAMDEC1), and rs1007856 (ITGB5). The genetic variants rs626750 (MMP3/MMP12), rs1991401 (DDX5), rs2878771 (AQP2), and rs2277698 (TIMP2) are associated with CHD and MI depending on the presence of risk factors (AH, HC, and DM2). The genetic variants rs3739998 (KIAA1462), rs1991401 (DDX5), rs2878771 (AQP2) are associated with MI without comorbidities; rs1333049 (CDKN2B-AS1), rs3765124 (ADAMDEC1), rs1007856 (ITGB5) are associated with MI + AH; rs1333049 (CDKN2B-AS1), rs3765124 (ADAMDEC1), rs1007856 (ITGB5), rs626750 (MMP3/MMP12) are associated with IM + AG + HC; and rs3739998 (KIAA1462), rs2277698 (TIMP2) are associated with “CVDC syntropy”. All CVDC-associated SNPs are cis-eQTL and affect gene expressionin the tissues of CVDC target organs or change transcription factors affinity by the loss or appearance of their binding sites.

Проанализирована генетическая структура подверженности коморбидности сердечно-сосудистого континуума (ССК) и оценена функциональная значимость генетических вариантов, ассоциированных с патологией. Показано, что с заболеваниями ССК ассоциированы rs1333049 (CDKN2B-AS1), rs3739998 (KIAA1462), rs3765124 (ADAMDEC1), rs1007856 (ITGB5), формирующие генетическую структуру подверженности к ИБС, осложненной ИМ независимо от наличия/отсутствия факторов риска. Генетические варианты rs626750 (MMP3/MMP12), rs1991401 (DDX5), rs2878771 (AQP2) и rs2277698 (TIMP2) связаны с ишемической болезнью сердца ИБС и ИМ в зависимости от наличия факторов риска (АГ, ГХ и СД2). С ИМ без сопутствующих патологий ассоциированы rs3739998 (KIAA1462), rs1991401 (DDX5), rs2878771 (AQP2); с ИМ + АГ – rs1333049 (CDKN2B-AS1), rs3765124 (ADAMDEC1), rs1007856 (ITGB5); с ИМ + АГ + ГХ – rs1333049 (CDKN2B-AS1), rs3765124 (ADAMDEC1), rs1007856 (ITGB5), rs626750 (MMP3/MMP12); с “синтропией ССК” – rs3739998 (KIAA1462), rs2277698 (TIMP2). Все SNPs, ассоциированные с заболеваниями ССК, являются cis-eQTL-локусами и влияют на экспрессию генов в тканях органов-мишеней ССК или изменяют аффинность транскрипционных факторов в результате потери или появления сайтов их связывания.

The structure of the gene pool of the Chulym Turks, Kets, Khakass and other South Siberian populations was studied using microarrays and Y-chromosome markers. The results of the analysis of the frequencies of autosomal SNPs by various methods, the similarity in the composition of the Y-chromosome haplogroups and YSTR haplotypes indicate that the gene pool of the Chulyms was formed during the resettlement of Turkic groups from the territory of Khakassia and their mixing with the local autochthonous population. Two dominant Y-chromosome haplogroups in the Chulyms and haplotype clusters demonstrate the founder effect, the formation age of which is fully consistent with the data on their ethnogenesis. Analysis of the composition of the genetic components and IBD blocks demonstrates their genetic affinity with the Kets, Khakass, and Tomsk Tatars. This confirms the information about the formation of their gene pool as a result of the mixing of alien and indigenous populations of the Chulym basin.

Исследована структура генофонда чулымских тюрков в сравнении с другими сибирскими популяциями по полногеномной панели аутосомных однонуклеотидных полиморфных маркеров и маркерам Y-хромосомы. Результаты анализа частот аутосомных SNP различными методами, сходства по составу гаплогрупп Y-хромосомы и YSTR-гаплотипов свидетельствуют, что генофонд чулымцев формировался при расселении тюркских групп с территории Хакасии и их смешении с местным автохтонным населением. Две доминирующие гаплогруппы Y-хромосомы у чулымцев и кластеры гаплотипов демонстрируют эффект основателя. Возраст их формирования полностью согласуется с данными об этногенезе чулымцев. Анализы состава генетических компонент и IBD-блоков на аутосомах свидетельствуют об их генетической близости с кетами, хакасами и томскими татарами. Совокупность полученных данных подтверждает представления о формировании генофонда чулымцев в результате смешения пришлого и коренного населения бассейна Чулыма.

Long QT syndrome is a rare ion channel disease of the heart. The main disease manifestations are prolongation QT interval on the ECG and ventricular arrhythmias, which can cause sudden cardiac death at a young age. Diagnosis and treatment of this syndrome is an urgent problem, since in order to prescribe effective therapy, it is necessary to establish the type of syndrome by molecular genetic diagnostics. This review discusses the clinical and genetic various types features of congenital long QT syndrome.

Синдром удлиненного интервала QT представляет собой редкое заболевание, обусловленное нарушениями работы ионных каналов сердца, основными проявлениями которого являются удлинение интервала QT на ЭКГ и желудочковые аритмии, которые могут стать причиной внезапной сердечной смерти в молодом возрасте. Диагностика и лечение данного синдрома представляют собой актуальную проблему, так как заболевание гетерогенно и для назначения эффективной терапии необходимо проведение молекулярно-генетической диагностики для точного определения типа этой патологии. В данном обзоре рассмотрены клинико-генетические особенности различных типов врожденного синдрома удлиненного интервала QT.

Despite the development of exome and whole genome sequencing technologies and their routine use in the diagnosis of hereditary diseases, the efficiency of detection of pathogenic genetic variants for methods based on DNA analysis is less than 50%. One of the main reasons may be the inefficiency of these approaches in the search for genetic variants responsible for impaired pre-mRNA splicing. This review discusses the results of work on the search for splicing abnormalities in hereditary orphan diseases using RNA sequencing and the possibility of clinical application of this method.

Несмотря на развитие технологий экзомного и полногеномного секвенирования и их рутинное использование при диагностике наследственных заболеваний, эффективность выявления патогенных генетических вариантов для методов на основе анализа ДНК составляет менее 50%. Одной из основных причин может являться неэффективность данных подходов при поиске генетических вариантов, ответственных за нарушение сплайсинга пре-мРНК. В этом обзоре рассматриваются результаты работ по поиску аномалий сплайсинга при наследственных орфанных заболеваниях с помощью РНК-секвенирования и возможности клинического применения данного метода.

The review considers monogenic and chromosomal variants associated with X-linked intellectual disability. The features of the development of the clinical phenotype in cases of various mutations are described. The focus is on X-linked CNVs – microdeletions and microduplications. The most common chromosomal microaberrations in patients with mental retardation are presented. The modifying influence of the process of X-chromosome inactivation on the phenotype of carriers of X-linked mutations is discussed. He modifying influence of the process of X-chromosome inactivation on the phenotype of carriers of X-linked mutations is discussed. Problems of interpretation of the clinical significance of the identified X-linked CNVs are considered.