Генетика многофакторных заболеваний - одно из основных направлений современной медицинской генетики и клинической медицины. Успехи геномных исследований многофакторных заболеваний повысили интерес к изучению генетики подверженности инфекционным заболеваниям, включая туберкулез. В статье представлен обзор современных достижений в изучении генетической подверженности туберкулезу. Дан краткий исторический экскурс в проблему генетики туберкулеза, представлены результаты изучения генетических ассоциаций и данные полногеномных ассоциативных исследований. Обсуждается гипотеза менделевского наследования некоторых тяжелых форм микобактерийной инфекции.

Количественные и качественные изменения хромосомного материала в клетках нормальных тканей представляются не только надёжным индикатором лучевой нагрузки, но и объективным критерием для формирования групп повышенного риска отдалённых эффектов облучения. Высокая значимость цитогенетических методов индикации радиационного воздействия при лучевой терапии обусловлена тем, что «биологическая доза» определяется не только поглощённой терапевтической дозой, но и характером её распределения в организме больного, радиочувствительностью последнего и степенью репарационных процессов. По вопросу частоты и спектра хромосомных нарушений у больных злокачественными новообразованиями при лучевой терапии проведено достаточно большое количество исследований с применением различных методов. Цель настоящего обзора заключается в систематизации данных о хромосомных аберрациях при воздействии терапевтического ионизирующего излучения в клинических и экспериментальных условиях.

Проведен анализ сочетаний генотипов и оценено неравновесие по сцеплению между полиморфными маркерами ряда генов, определяющих предрасположенность к многофакторным заболеваниям ( ADRB2, NOS3, ACE, AGTR1, GNB3, IL4RA, IL12B, IL12RB1, TNFRS1B, TNFB ( LTA ) и TNFA ) у представителей четырех этнических групп Сибирского региона (русские, тувинцы, буряты, якуты). Показан этноспецифичный характер распределения комбинаций генотипов. Число выявленных генотипических комбинаций в большинстве изученных случаев отличалось от максимально возможного. Среди коренных монголоидных популяций Сибири более специфичной структурой генотипических комбинаций по изученным локусам характеризуются якуты. Для всех изученных генов показана высокая генетическая гетерогенность исследованных этнических групп по частотам гаплотипов. В неравновесии по сцеплению находились полиморфные маркеры генов ADRB2, NOS3 (rs2070744/VNTR), ACE, IL4RA, IL12B, TNFA и LTA ; по другим локусам неравновесие по сцеплению регистрировалось лишь в отдельных выборках, при этом во всех случаях наблюдались межэтнические различия по силе сцепления. Генетические дистанции, оцененные по частотам гаплотипов изученных генов, свидетельствуют о большем сходстве между представителями монголоидной расы. Обсуждается цепь событий от гаплотипической структуры генов предрасположенности МФЗ к рекомбинации функциональных блоков и конгломератов болезней (синтропии).

Производные фолатов являются универсальными донорами одноуглеродных групп и необходимы для синтеза нуклеиновых кислот, а также метилирования ДНК активно пролиферирующих клеток в процессе эмбриогенеза. Периконцепционное употребление фолиевой кислоты связано с уменьшением риска рождения ребёнка с врождёнными пороками развития (ВПР), но механизм, вовлечённый в протективное влияние данного витамина, неизвестен. В настоящем исследовании впервые был проведён анализ ассоциаций полиморфных вариантов ключевых генов метаболического пути фолатов с риском врождённых пороков сердца (ВПС) и челюстно-лицевых аномалий (ЧЛА) в славянской популяции г.Томска. Полиморфные варианты включали 677С>T и 1298А>С гена 5,10-метилентетрагидрофолат редуктазы ( MTHFR ), 2756A>G гена метионинсинтазы ( MTR ), 66A>G гена метионинсинтазы редуктазы ( MTRR ), 46359C>T гена ДНК-метилтрансферазы 3b ( DNMT3b ), 447_452del6 и 2/3/4 повтора по 28 п.н. гена тимидилат синтазы ( TS ). В результате установлена ассоциация полиморфного варианта 1298А>С гена MTHFR с риском ВПС как в дизайне исследования «случай-контроль», так и при семейном анализе. Аллель 1298C, а также генотипы 1298AC и 1298СС ребёнка являются протективными в отношении данной патологии.

Представлен краткий обзор научных публикаций, посвященных изучению роли микро-РНК (miRNA) и генов, задействованных в обеспечении их биогенеза и функционирования, в развитии различных патологических состояний у человека. Использование ряда подходов (биоинформационные технологии, эксперименты на модельных организмах и исследования в дизайне «случай - контроль») свидетельствуют о том, что miRNA играет важнейшую регуляторную роль на разных стадиях онтогенеза, в норме и патологии. Причем при разных патологических состояниях выявляются как изменения профилей экспрессии одной или целого ряда miRNA, так и ассоциации с точечными заменами непосредственно в генах miRNA, а также в генах их биогенеза и функционирования.

Seventeen population groups within the Russian Federation were characterized for the first time using a panel of 15 genetic markers that are used for DNA identification and in forensic medical examinations. The degree of polymorphism and population diversity of microsatellite loci within the Power Plex system (Promega) in Russian populations; the distribution of alleles and genotypes within the populations of six cities and 11 ethnic groups of the Russian Federation; the levels of intra- and interpopulation genetic differentiation of population; genetic relations between populations; and the identification and forensic medical characteristics of the system of markers under study were determined. Significant differences were revealed between the Russian populations and the U.S. reference base that was used recently in the forensic medical examination of the RF. A database of the allelic frequencies of 15 microsatellite loci that are used for DNA identification and forensic medical examination was created; the database has the potential of becoming the reference for performing forensic medical examinations in Russia. The spatial organization of genetic diversity over the panel of the STR markers that are used for DNA identification was revealed. It represents the general regularities of geographical clusterization of human populations over various types of genetic markers. The necessity to take into account a population's genetic structure during forensic medical examinations and DNA identification of criminal suspects was substantiated.

Впервые с использованием панели из 15 генетических маркеров, применяемых для ДНК-идентификации и в судебно-медицинской экспертизе, охарактеризованы 17 популяций Российской Федерации. Определена степень полиморфизма и популяционной изменчивости в российских популяциях микросателлитных локусов, входящих в набор PowerPlex 16 («Promega»): распределение аллелей и генотипов в популяциях шести городов и 11 этнических группах РФ; уровни внутри- и межпопуляционной генетической дифференциации населения; генетические взаимоотношения между популяциями; идентификационные и судебно-медицинские характеристики изученной системы маркеров. Выявлены значительные отличия российских популяций от референтной базы США, используемой в настоящее время в практике судебной экспертизы РФ. Создана база данных по частотам аллелей 15 микросателлитных локусов, применяемых в ДНК-идентификации и судебной медицине, которая может стать референтной для проведения судебно-медицинских экспертиз в России. Обнаружена пространственная организация генетического разнообразия по панели STR-маркеров, используемых для ДНК-идентификации, отражающая общие закономерности географической кластеризации популяций человека по генетическим маркерам различного типа. Обоснована необходимость учета популяционно-генетической структуры населения при судебномедицинских исследованиях и ДНК-идентификации личности в криминалистике.

The structure of Khakass gene pool has been investigated: Y-chromosome haplogroup compositions and frequencies were described in seven population samples of two basic subethnic groups, Sagai and Kachins, from three geographically separated regions of the Khakass Republic. Eight haplogroups were detected in the Khakass gene pool: C3, E, N*, N1b, N1c, R1a1a, and R1b1b1. The haplogroup spectra and the genetic diversity by haplogroups and YSTR haplotypes differed significantly between Sagai and Kachins. Kachins had a low level of gene diversity, whereas the diversity of Sagai was similar to that of other South-Siberian ethnic groups. Sagai samples from the Askizskii district were very similar to each other, and so were two Kachin samples from the Shirinskii district, while Sagai samples from the Tashtypskii district differed considerably from each other. The contribution of intergroup differences among ethnic groups was high, indicating significant genetic differentiation among native populations in Khakassia. The Khakass gene pool was strongly differentiated both by haplogroup frequencies and by YSTR haplotypes within the N1b haplogroup. The frequencies of YSTR haplotypes within the chromosome Y haplogroups N1b, N1c, and R1a1 were determined and their molecular phylogeny was investigated. Factor and cluster analysis, as well as AMOVA, suggest that the Khakass gene pool is structured by territory and subethnic groups.

Исследовали структуру генофонда хакасов по составу и частоте гаплогрупп Y-хромосомы в семи популяционных выборках из трех территориально дистанцированных районов Республики Хакасия из двух основных субэтнических групп – сагайцев и качинцев. В генофонде хакасов обнаружено восемь гаплогрупп: C3, E, N*, N1b, N1c, R1a1a и R1b1b1. Имеются значительные различия между качинцами и сагайцами по спектру гаплогрупп и уровню генетического разнообразия по гаплогруппам и YSTR-гаплотипам. Выборки из группы качинцев характеризуются низким значением генного разнообразия, а уровни разнообразия сагайцев и популяций, представляющих другие южносибирские этносы, сходны. Выборки из группы сагайцев, проживающих в Аскизском районе, очень сходны друг с другом, как и две выборки качинцев из Ширинского района, а выборки сагайцев Таштыпского района существенно отличаются друг от друга. Доля межгрупповых различий между этническими группами очень высока, что свидетельствует о значительной генетической дифференциации коренного населения Хакасии. Генофонд хакасов дифференцирован как по частотам гаплогрупп, так и по YSTR-гаплотипам в пределах гаплогруппы N1b. Определены частоты и изучена молекулярная филогения YSTR-гаплотипов в пределах гаплогрупп N1b, N1c и R1a1 Y-хромосомы. Результаты факторного, кластерного и дисперсионного анализа свидетельствуют о структурированности хакасского генофонда в корреляции с территориально-субэтническим принципом их подразделения.

For the first time, DNA methylation patterns in the human cytotrophoblast and the extraembryonic mesoderm were determined using a genome-wide Infinium HumanMethylation27 BeadChip Array (Illumina, United States). These tissues are derivatives of the trophectoderm and the inner cell mass of the blastocyst and have substantial differences in the dynamics of epigenetic genome reprogramming during early stages of differentiation. It was shown that the genome of the extraembryonic mesoderm cells was more methylated than that of the cytotrophoblast, similarly to the findings in other mammalian species. There were differences in the methylation patterns of single CpG dinucleotides and dinucleotides located within promoter CpG islands: in both tissues most single CpG dinucleotides were methylated, promoters CpG island sites were not. A comparative analysis revealed 202 differentially methylated genes in the extraembryonic mesoderm and 40 such genes in the cytotrophoblast. These genes are responsible for a number of diverse biological processes. However, in the extraembryonic mesoderm, a majority of genes identified were responsible for DNA binding and transcriptional factor activity, whereas those identified in the cytotrophoblast were responsible for transport and protein and cytokine secretion.

Впервые с помощью метилочипа “Infinium HumanMethylation27 BeadChip” (“Illumina”, США) установлен характер метилирования ДНК в цитотрофобласте хориона и во внезародышевой мезодерме человека – плацентарных тканях, которые являются производными трофэктодермы и внутренней клеточной массы бластоцисты и отличаются по динамике эпигенетического репрограммирования генома на самых ранних этапах дифференцировки. Установлено, что геном клеток внезародышевой мезодермы более метилирован, чем цитотрофобласт, что подтверждает данные, полученные ранее при исследовании других видов млекопитающих. Обнаружены отличия в характере метилирования одиночных CpG-динуклеотидов и динуклеотидов, локализованных в пределах промоторных CpG-островков. Большинство одиночных CpG-динуклеотидов в обеих обследованных тканях находится в метилированном состоянии, тогда как сайты в промоторных CpG-островках преимущественно не метилированы. При сравнительном исследовании идентифицировано 202 дифференциально метилированных гена во внезародышевой мезодерме и 40 генов в цитотрофобласте хориона. Все они отвечают за разнообразные биологические процессы, но во внезародышевой мезодерме основная часть генов контролирует связывание ДНК и активность транскрипционных факторов, а в цитотрофобласте – транспорт и секрецию белков и цитокинов.

Epigenetic mechanisms of cell cycle regulation providing for maintenance of genome stability and precise transmission of hereditary information to the daughter cells attract considerable interest. Up-to-date molecular technologies allow the genome-wide methylation pattern to be determined in a single experiment. In this work, we pioneered in determining the epigenetic status of the placental tissues of the human embryos with mosaic karyotype using a genome-wide Illumina Infinium HumanMethylation27 BeadChip array (Illumina, United States), comprising 27578 CpG dinucleotides contained in 14475 genes. The groups of genes associated with the cell cycle and its regulation that contain differentially methylated CpG sites in their promoter regions have been determined. It was demonstrated that the methylation level most frequently changed in oncogenes (ARHGEF1 and FGF5), tumor suppressors (APC2, BRACA2, DCC, GRLF1, RB1, TP73, TSPYL2, and VHL), and the genes involved in the regulation of chromosome segregation (CNTROB, GMNN, PROCR, and TACC1).

Эпигенетические механизмы регуляции клеточного цикла, обеспечивающие поддержание стабильности генома и точную передачу наследственной информации дочерним клеткам, вызывают большой интерес. Современные молекулярные технологии позволяют определить статус метилирования всего генома в ходе одного исследования. В данной работе эпигенетический статус плацентарных тканей эмбрионов человека с мозаичным кариотипом впервые исследован с помощью метилочипа “Infinium HumanMethylation27 BeadChip” (“Illumina”, США), содержащего 27 578 CpG-динуклеотидов, локализованных в 14 475 генах. Установлены группы генов, имеющих отношение к клеточному циклу и его регуляции, в промоторной области которых CpG-сайты дифференциально метилированы по сравнению с контролем. Показано, что наиболее часто изменяется уровень метилирования онкогенов (ARHGEF1, FGF5), онкосупрессоров (APC2, BRACA2, DCC, GRLF1, RB1, TP73, TSPYL2, VHL), а также генов, участвующих в регуляции сегрегации хромосом (CNTROB, GMNN, PROCR, TACC1).

Genome-wide association studies are currently considered as one of the most powerful tools for establishing the genetic basis of complex diseases. A number of such studies have been carried out for allergic diseases; however, in the Russian population, this analysis has not been performed so far. For the first time, we performed a genome-wide association study of allergic diseases in Russian residents of West Siberia. Two new loci associated with childhood bronchial asthma (20q13.12, rs2425656, P = 1.99 × 10−7; 1q32.1, rs3817222, rs12734001, P = 2.18 × 10−7 and 2.79 × 10−7, respectively) as well as one locus associated with allergic rhinitis (2q36.1, rs1597167, P = 3.69 × 10−7) were identified. Genes located in these loci, YWHAB and PPP1R12B for asthma and KCNE4 for allergic rhinitis, are suggested as new candidate genes for these diseases. It was also found that BAT1 (6p21.33), MAGI2 (7q21.11), and ACPL2 (3q23) are probably common (syntropic) genes of allergic disease and atopic sensitization. It was shown that RIT2 (18q12.3) and FSTL4 (5q31.1) genes can be involved in the control of lung function. The results of the study contribute to the body of data on genetic factors of allergy and expand the list of genes underlying these diseases.