Арктическая зона Российской Федерации включает в полном объёме территории Мурманской области, Ненецкого, Ямало-Ненецкого и Чукотского автономных округов, а также частично Карелии, Республики Коми, Якутии, Архангельской области и Красноярского края. Её экономический потенциал, измеряемый триллионами долларов, создаётся не только крупными месторождениями углеводородов (нефти и газа), цветных металлов (золота, меди, никеля и др.), но и биологическими ресурсами Северного Ледовитого океана, уже сейчас стимулирующими изучение и систематизацию (биопроспектирование) молекул и генов морских организмов (охота за“золотыми” генами в Арктике).

Введение. Изучение генетической компоненты предрасположенности к ишемической болезни сердца (ИБС) относят к числу приоритетных направлений исследования ее этиологических факторов. Цель исследования. Изучение ассоциаций полиморфных вариантов генов модификации артериального давления (АД) и генов регуляции иммунного ответа с ИБС. Методы. С использованием ПЦР-ПДРФ-анализа охарактеризована изменчивость 22 функционально значимых полиморфных вариантов 15 генов (ADRB2, NOS3, ACE, AGTR1, GNB3, IL4, IL4R, IL12A, IL12B, IL12RB1, LTA, TNF, TNFRSFW, IFNG и IFNGR2) в выборке больных ИБС и контрольной группы. Результаты. К категории предрасполагающих к ИБС отнесены генотип TT по rs4291 гена ACE (отношение шансов - OR=5,26) и GG по rs1061622 гена TNFRSF1B (OR=6,63) - в обоих случаях реализуется рецессивная модель предрасположенности; а также СТ и ТТпо rs5443 гена GNB3 (0R=1,80) - в данном случае реализуется аддитивная модель предрасположенности к ИБС. Согласно величинам значений OR к категории неблагоприятных в отношении ИБС отнесены сочетания генотипов TT (rs4291) и GG (rs4343) гена ACE (0R=5,94), AG (rs909253) гена LTA и GG (rs1800629) гена TNF (0R=2,37); а к категории протективных - сочетания генотипов CC(rs3746190) и AG (rs11575926) гена IL12RB1 (0R=0,11) и CC(rs2070744) и AB(VNTR) гена NOS3 (0R=0,34). Заключение. Установлены статистически значимые различия между больными ИБС и популяционной выборкой по частоте аллелей и генотипов для rs4291 (АСЕ), rs1061622 (TNFRSF1B) и rs5443 (GNB3), по сочетаниям генотипов для замен в генах АСЕ, NOS3, TNF/ LTA, IL12RB1 и частоте гаплотипов (TNF/LTA).

Введение. Применение фармакогенетического тестирования позволяет повысить эффективность терапии антикоагулянтами, сократить время подбора дозы препарата и уменьшить число осложнений. Однако на индивидуальную чувствительность к антикоагулянтам могут оказывать влияние как генетические, так и негенетические факторы. Цель исследования. Оценка зависимости терапевтической дозы варфарина от возраста пациента, массы тела, роста, курения, приема кордарона или статинов, генетического статуса по полиморфным вариантам генов CYP2C9 (rs1799853, rs1057910) и VKORC1 (rs9923231) у больных с протезированными клапанами сердца и выявление степени корреляции между рассчитанной с помощью программы, представленной на сайте www.warfarindosing.org и фактической терапевтической дозой варфарина. Результаты. Из негенетических факторов наибольшее влияние на индивидуальную дозу варфарина оказывают рост пациента и наличие заболеваний печени. Наиболее существенный вклад в межиндивидуальную вариабельность дозы препарата вносят SNP (rs9923231) гена VKORC1 и сочетание генотипов VKORC1/CYP2C9*3, где наблюдаются наибольшие различия средних значений дозы препарата (мг/сут) между носителями различных генотипов ((GG - 5,94, AG - 4,25, АА - 3,61 для VKORC1 и GG/ AA - 6,15, AA/AC - 2,50 для VKORC1/CYP2C9*3). Показана высокая степень корреляции между рассчитанной с помощью программы и фактической терапевтической дозой варфарина (r=0,804). Для 17,1% пациентов выявлены различия между фактической и рассчитанной дозой препарата более чем на 1 ед. дозирования (от 1,2 до 6,9 мг/сут). Данная группа характеризовалась более высокой частотой носительства предковых генотипов АА (100%) гена CYP2C9*3 и GG (54,1) гена VKORC1. Заключение. При назначении варфарина необходимо особое внимание уделять носителям генотипов АА (CYP2C9*3) и GG (VKORC1). Необходимы дальнейшие исследования по выявлению генетических вариантов, ассоциированных с индивидуальной чувствительностью к варфарину у этих лиц.

Обсуждаются возможности выявления редкой наследственной патологии путем совершенствования медико-генетической помощи больным с врожденными пороками развития (ВПР). Представлен алгоритм диспансерного наблюдения пациентов с ВПР, представляющий собой схему взаимодействия специалистов учреждений здравоохранения с медико-генетической службой. Поднимаются вопросы своевременности медико-генетического консультирования, а также междисциплинарного взаимодействия специалистов.

Высокая частота встречаемости на территории Республики Саха одной из так называемых «якутских» болезней - мио-тонической дистрофии - привлекает внимание к изучению молекулярных основ её возникновения. В работе анализируется генетическая вариабельность локуса миотонинпротеинкиназы (DMPK) по спектру распределения тринуклеотидных (CTG) повторов в популяциях различного этнического происхождения, проживающих на территории Якутии, Сибири и Киргизии (якуты, русские, ханты, кеты, буряты и киргизы). Для каждой изученной популяции зафиксировано определённое количество триплетов. В популяции якутов наблюдается унимодальное распределение - аллели (CTG) 11-14 составили 89%. Показатель генетического разнообразия (H e) варьирует от 0,7321 у якутов до 0,8403 у хантов. Охарактеризован уровень подразделённо-сти популяций по CTG-повторам (F ST и R ST), равный соответственно 3,3% и 2,6%.

В настоящее время диагностические процедуры, не требующие инвазивного вмешательства, пользуются большой популярностью. При пренатальной диагностике подобные методы позволяют исключить риск причинения вреда здоровью матери и плода. В обзоре рассмотрены основные подходы, применяемые в настоящий момент при неинвазивной генетической пренатальной диагностике. Отдельное внимание уделено возможности использования разработанных методов в клинической практике в настоящее время и в ближайшей перспективе.

На основании собственного опыта и литературных данных рассматриваются современные подходы к молекулярно-генетической диагностике двух классических болезней геномного импринтинга - синдромов Прадера-Вилли и Энгельмана. Предложен алгоритм ДНК-диагностики этих синдромов.

В исследование включены группы больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) (n = 184); инфарктом миокарда (ИМ) (n = 60) без традиционных факторов риска и сопутствующих патологий (гипертензия, ожирение, сахарный диабет СД2), сахарный диабет первого типа (СД1) (n = 285) и диабетической нефропатией (n = 123). Контрольная группа - популяционная выборка жителей г.Томска русской национальности (n = 300). Генотипирование 58 полиморфных вариантов выполнено с помощью масс-спектрометрии на приборе Sequenom MassARRAY® (США). Статистическая обработка данных проводилась в программной среде R. Для гена ADAMDEC1 показана наиболее высокая степень плейотропии, поскольку его полиморфный вариант rs3765l24 (NM_001145271.1:c.1094A>G) ассоциирован со всеми изученными заболеваниями. С ИМ ассоциировано сочетание генотипов АА+AG (OR = 2,59 (1,01 -7,0б); p = 0,047) и аллель А (OR = 1,60 (1,07-2,50); p = 0,020) за счет более высокой их частоты у больных (90,2% и 63,1%) по сравнению с контрольной группой (77,9% и 51,1% соответственно). С СД1 ассоциированы генотип АА (OR = 1,90 (1,26-2,85); p = 0,002) и аллель A (OR = 1,48 (1,14-1,92); p = 0,003) за счет более высокой их частоты у больных (36,6% и 58,1%) по сравнению с контролем (24,3% и 51,1%). При нефропатии также выявлена более высокая частота генотипа аА (OR = 1,95 (1,19-3,21); p = 0,007) и аллеля А (OR = 1,44 (1,04-2,00); p = 0,028) у больных (40,7% и 60,6%). С ХВГС ассоциированы SNPrs3765124 и rs10087305 (NM_014479.3:c.-45G>C). Rs3765124 показал ассоциацию с заболеванием за счет более высокой частоты генотипа AA (OR = 1,8 (1,16-2,77); p = 0,008) и аллеля A (OR = 1,47 (1,11 - 1,95); p = 0,006) в группе больных (36,5% и 60,7%); rs10087305 за счет более высокой частоты генотипа СС (OR = 6,9 (1,84-31,04); p = 0,001) у больных (11,2%) по сравнению с контролем (2,4%).

Разработана панель из 58 SNP генетических маркеров, включающая две мультиплексные реакции, состоящие из 27SNP («27-плекс») и 31SNP («31-плекс»). В панель вошли маркеры генов, ассоциированные: с заболеваниями сердечно-сосудистого континуума, инфарктом миокарда, нестабильностью атеросклеротической бляшки; с заболеваниями печени, прогрессированием фиброза и развитием цирроза печени; с фиброзом различных органов (печень, почки и легкие); с сахарным диабетом первого и второго типа. Генотипирование с помощью MALDI-TOF масс-спектрометрии с применением Sequenom MassARRAY iPLEX платформы (США) и оценка популяционно-генетических параметров полиморфных вариантов, было проведено в популяционной выборке жителей г.Томска русской национальности численностью 300 чел. Маркеры генов OAS1 (rs111902215), CD79A (rs112385835), IFNGR2 (rs41356M8), COL1A1 (rs62062995), являются мономорфными, а в генах CD79A (rs112543324) и GAS6 (rs77469272) частота минорного аллеля - 0,95% и 0,92% соответственно. Все остальные маркеры являются высокополиморфными с частотой регистрации минорного аллеля от 7,9% для rs4986790 (TLR4) до 51,3% для rs1007856 (ITGB5). Распределение генотипов по большинству высокополиморфных SNP соответствует распределению Харди-Вайнберга, за исключением локу-сов rs17181457 (IFNGR1), rs9325154 (IGFBP6), rs12979860 (IL28B) (для всех случаев р<0,05). Таким образом, из 58 SNP 86,2% являются высокополиморфными маркерами, информативными для русских г.Томска и пригодными для проведения ассоциативных исследований в группах лиц с патологиями, сопровождающимися фиброзом различных органов.

Бронхиальная астма (БА) является клинически гетерогенной многофакторной патологией с существенной наследственной компонентой в этиологии, которая до конца не установлена. Целью настоящего исследования было изучение ассоциаций полиморфизма плейотропных генов с БА и её эндофенотипами. Проанализировано 23 полиморфных варианта 17 генов. Выявлены ассоциации с астмой и её эндофенотипами девяти генов (IL12A, LTA, TNF, TNFRSF1B, IFNGR2, NOS3, AGTR1, GNB3, PPP3R1); показано, что в развитие изолированной БА и её сочетаний с сопутствующими заболеваниями ассоциированные гены вовлечены в различной степени. Продукты большинства генов, для которых установлены ассоциации с БА и её эндофенотипами, участвуют в реализации двух основных механизмов патогенеза БА: воспаления и бронхоспазма. Установлено, что клинические фенотипы лёгкой, средней и тяжёлой форм БА имеют свои отличительные генетические особенности. Для генов PPP3R1, TNFRSF1B, GNB3, AGTR1 ассоциативное исследование с БА проведено впервые.

В кратком обзоре рассматриваются вопросы взаимоотношений генетических маркёров и нутриентов с точки зрения их значимости для развития многофакторных заболеваний. Приводятся примеры генетически обусловленных индивидуальных особенностей в уровне ряда нутриентов; вовлечённости нутриентов в метаболические пути (в частности, в фолат-зависимый метаболизм одноуглеродных соединений) и функционирование отдельных генов; а также данные об ассоциациях нутриентов и задействованных в регуляции уровня нутриентов генов (и полиморфных вариантов) с заболеваниями многофакторной природы.

Соотношение полов в первом триместре беременности сдвинуто в сторону мужского за счет повышенной элиминации эмбрионов женского пола. Одной из причин этого явления может быть нарушение процесса инактивации Х-хромосомы. В настоящей работе проведен анализ характера инактивации Х-хромосомы во внезародышевых тканях спонтанных и индуцированных абортусов с кариотипом 46, ХХ. В цитотрофобласте хориона у спонтанных и у индуцированных абортусов обнаружена как равновероятная, так и асимметричная инактивация. Во внезародышевой мезодерме контрольной группы эмбрионов выявлена только равновероятная инактивация, тогда как у 15% спонтанных абортусов (СА) наблюдалось смещение этого показателя. Наибольшая частота избирательной инактивации одного из родительских гомологов наблюдалась в группе с отсутствием развитого эмбриона и среди эмбрионов от женщин с привычным невынашиванием беременности. Одной из причин наблюдаемых результатов может быть компартментализация клеток в малоклеточной бластоцисте, приводящая к неслучайному перераспределению и преобладанию во внутренней клеточной массе клеток с активной Х-хромосомой, несущей аберрации, несовместимые с нормальным эмбриональным развитием.

Development of central and peripheral nervous system is one of the most complicated processes of embryogenesis. Dendritogenesis is an important component of this process because properties of dendritic branching define input and output signals received by neuron. Moreover, communications between neurons require transition of signal from dendrite of one neuron to axon of another, and this process of signal transduction underlies mechanisms of synaptic plasticity and memory formation. The neural cell adhesion molecules of the immunoglobulin superfamily involved in the control of dendritogenesis. In current review we focus our attention on 6 members of this adhesion molecules family: contactins 1-6. The contactins are proteins that control key events of neurogenesis: adhesion and migration of neuronal cells, orientation of growth of neurites and axons myelination. Functions of contactins are actively studied using model animals that express contactins in central and peripheral nervous system with almost similar to human pattern. Mutations of contactin-encoding genes result in abnormalities of neurogenesis process and development of multiple neurological disorders. Review is devoted to the role of contactin proteins in neurogenesis and nervous system disorders.

Формирование функциональной центральной и периферической нервной системы (ЦНС и ПНС соответственно) - один из самых сложных процессов в развитии. Несомненно, что важнейшим компонентом нейрогенеза является дендритогенез, поскольку степень и характер ветвления дендритов определяют объем входных и выходных сигналов из нейрона. Более того, связь между нейронами осуществляется через формирование синапсов между аксонами и дендритами, что лежит в основе синаптической пластичности и формирования памяти. Процесс дендритогенеза находится под контролем большого семейства нейральных адгезивных белков иммуноглобулинового типа, к которым, в частности, относятся 6 белков семейства контактинов. Контактины контролируют ключевые события нейрогенеза - адгезию нейральных клеток и их миграцию, ориентированный рост нейритов и аксонов и миелинизацию последних. Функции контактинов активно исследуются на модельных животных, у которых, как и у человека, контактины экспрессируются в ЦНС и ПНС, хотя для некоторых из них характерна специфическая региональная локализация. Мутации генов контактинов сопровождаются нарушениями нейрогенеза и как следствие - развитием широкого спектра нейропатологий. Настоящий обзор посвящен анализу данных о роли контактинов в нейрогенезе и развитии нейропатологий.

Comorbidity or a combination of several diseases in the same individual is a common and widely investigated phenomenon. However, the genetic background for non–random disease combinations is not fully understood. Modern technologies and approaches to genomic data analysis enable the investigation of the genetic profile of patients burdened with several diseases (polypathia, disease conglomerates) and its comparison with the profiles of patients with single diseases. An association study featuring three groups of patients with various combinations of cardiovascular disorders and a control group of relatively healthy individuals was conducted. Patients were selected as follows: presence of only one disease, ischemic heart disease (IHD); a combination of two diseases, IHD and arterial hypertension (AH); and a combination of several diseases, including IHD, AH, type 2 diabetes mellitus (T2DM), and hypercholesterolemia (HC). Genotyping was performed using the “My Gene” genomic service (www.i–gene.ru). An analysis of 1,400 polymorphic genetic variants and their associations with the studied phenotypes are presented. A total of 14 polymorphic variants were associated with the phenotype “IHD only,” including those in the APOB, CD226, NKX2–5, TLR2, DPP6, KLRB1, VDR, SCARB1, NEDD4L, and SREBF2 genes, and intragenic variants rs12487066, rs7807268, rs10896449, and rs944289. A total of 13 genetic markers were associated with the “IHD and AH” phenotype, including variants in the BTNL2, EGFR, CNTNAP2, SCARB1, and HNF1A genes, and intragenic polymorphisms rs801114, rs10499194, rs13207033, rs2398162, rs6501455, and rs1160312. A total of 14 genetic variants were associated with a combination of several diseases of cardiovascular continuum (CVC), including those in the TAS2R38, SEZ6L, APOA2, KLF7, CETP, ITGA4, RAD54B, LDLR, and MTAP genes, along with intragenic variants rs1333048, rs1333049, and rs6501455. One common genetic marker was identified for the “IHD only” and “IHD and AH” phenotypes: rs4765623 in the SCARB1 gene; two common genetic markers, rs663048 in SEZ6L and intragenic rs6501455, were identified for the “IHD and AH” phenotype and a combination of several diseases (syntropy); there were no common genetic markers for the “syntropy” and “IHD only” phenotypes. Classificatory analysis of the relationships between the associated genes and metabolic pathways revealed that lipid–metabolizing genes are involved in the development of all three CVC variants, whereas immunity-response genes are specific to the “IHD only” phenotype. The study demonstrated that comorbidity presents additional challenges in association studies of disease predisposition, since the genetic profile of combined forms of pathology can be markedly different from those for isolated “single” forms of a disease.