НИИ
медицинской
генетики

Вирусный гепатит C представляет собой инфекционное заболевание, которое приводит к воспалению печени, и, часто, к хронизации этого процесса. Гены белков систем репарации ДНК участвуют в развитии иммунного ответа и воспаления, что делает их перспективными кандидатами для изучения генетической предрасположенности к широкому спектру многофакторных заболеваний, включая инфекционные.Тем не менее эта группа генов редко привлекается для изучения генетической составляющей подверженности инфекционным заболеваниям. Таким образом, целью настоящего исследования было изучение вовлеченности полиморфизма генов белков систем репарации ДНК (ATM (rs189037 и rs1801516), NBN (rs709816 и rs1805800), MRE11 (rs473297), TP53BP1 (rs560191), MLH1 (rs1799977), PMS2 (rs1805321)) в патогенез хронического вирусного гепатита С. В результате работы были получены как ассоциации некоторых изученных маркеров (rs1805321 в гене PMS2 и rs1801516 в гене ATM) непосредственно с патологией, так и зависимость ряда количественных признаков от полиморфизма изученных генов. Так, показана изменчивость биохимических показателей крови (уровни холестерина, глюкозы, железа, значения ПТИ и тимоловой пробы) в зависимости от генотипов по двум маркерам гена NBN (rs709816 и rs1805800). Клинико-морфологические показатели ассоциированы с вариантами в генах NBN (rs1805800), MRE11 (rs473297), PMS2 (rs1805321). На абсолютный и относительный уровень содержания нейтрофилов оказывают влияние rs1805800 (NBN), rs473297 (MRE11), rs1799977 (MLH1); на уровни лимфоцитов — оба маркера в гене NBN, rs473297 (MRE11), rs1799977 (MLH1), rs1805321 (PMS2). Наименьшие значения уровней иммуноглобулина G после лечения определяются у носителей более редких генотипов по rs1805800 и rs709816 гена NBN. Таким образом, в результате исследования зарегистрированы ассоциации изученных маркеров как непосредственно с ХВГС, так и с патогенетически значимыми признаками, хотя механизм реализации выявленных ассоциаций не всегда очевиден. Тем не менее наши исследования указывают на наличие плейотропных эффектов генов белков репарации ДНК и на их вовлеченность в развитие ХВГС.

Синдром Крузона, относящийся к наследственным краниосиностозам, может быть как результатом наследования от одного из родителей, так и вариантом de novo мутаций в гене FGFR2. При подтвержденном молекулярно-генетическом диагнозе для семей высокого риска возможно проведение преимплантационного генетического тестирования моногенного заболевания (ПГТ-М). Однако на сегодняшний день в литературе мало сведений о таком подходе к профилактике данного заболевания. Целью нашей работы явилось описание клинического случая ЭКО/ ИКСИ с ПГТ-М для синдрома Крузона с успешным исходом и подтверждающей диагностикой. Планирование и проведение ПГТ-М выполнены для супружеской пары (24 и 25 лет), в которой синдром Крузона был у мужа. У отца супруга синдром Крузона был в более легкой форме и патогенный вариант гена FGFR2 присутствовал в мозаичном варианте. На подготовительном этапе подобрана система тестирования патогенного варианта NM_000141.5(FGFR2):c.1007A>G (p.Asp336Gly) гена FGFR2 и сцепленных с геном полиморфных микросателлитных маркеров. Профиль STR-маркеров у отца супруга исключал химеризм по патогенному варианту и свидетельствовал о мозаицизме, затрагивающем половую линию. Молекулярно-генетический анализ проводили методом гнездовой ПЦР с детекцией фрагментным анализом для STR и рестрикционного анализа для патогенного варианта. В ходе программы ЭКО стимуляцию суперовуляции и эмбриологические процедуры выполняли по стандартным протоколам, оплодотворение проводили методом ИКСИ. Биопсия бластоцист выполнялась на 6-е сутки развития. При ПГТ-М использовали прямой анализ патогенного варианта и косвенный анализ по отобранным на подготовительном этапе информативным STR. Перенос размороженного эмбриона выполнен с учетом результатов преимплантационного тестирования. Нами было отобрано двенадцать STR, фланкирующих ген FGFR2, из них восемь информативных были использованы в ходе ПГТ-М. В программе ЭКО получено 15 зрелых ооцитов и в дальнейшем четыре бластоцисты, которые были биопсированы. Один из четырех эмбрионов унаследовал нормальную отцовскую хромосому, в трех остальных выявлялся патогенный вариант и ассоциированный с ним гаплотип риска. В результате переноса в полость матки эмбриона, рекомендованного по результатам ПГТ-М, наступила одноплодная беременность. После рождения ребенка проведена молекулярно-генетическая диагностика, подтвердившая результат ПГТ-М. Представленный нами клинический случай демонстрирует эффективный пример применения ЭКО с ПГТ-М для предотвращения рождения больных детей в семьях с наследственными краниосиностозами.

Исследованы лесные и тундровые ненцы из различных районов Ямало-Ненецкого автономного округа по маркерам Y-хромосомы. Представлены результаты генетической структуры ненецких родов по 44 STR-маркерам Y-хромосомы с учетом их принадлежности к субэтносам (тундровые и лесные ненцы), а также к фратриям Харючи («настоящие ненцы») и Вануйто («иноплеменники»). Количество ненцев (N = 606) делится на тундровых (N = 536) и лесных (N = 70). Для родов, принадлежащих к фратрии Харючи, специфична сублиния N1a2b1b1a~-B170, а для родов фратрии Вануйто – N1a2b1b1b-B172. У большинства родов, относящихся к субэтносу лесных ненцев, присутствует гаплогруппа N1a2b1-B478. Все мужчины рода Пяк, доминирующего у лесных ненцев, принадлежат к специфичной гаплогруппе N1a1a1a1a2a1c1~. Результаты работы свидетельствуют о том, что родовые объединения ненцев, как правило, имеют общего предка по мужской линии, для них характерен недавний эффект основателя. Каждый ненецкий род имеет свой специфичный кластер гаплотипов, равноудаленных друг от друга. Структура гаплотипов и гаплогрупп Y-хромосомы в составе ненецкого генофонда демонстрирует наследие ненцев от хантов и энцев. Для многих образцов из этих выборок показаны индивидуальные редкие гаплотипы, которые отсутствуют в базах данных и значительно отличаются от других гаплотипов, обнаруженных в этих популяциях. Они относятся к различным редким ветвям гаплогрупп Y-хромосомы, обнаруженным только в этих выборках. Часть образцов формирует отдельные варианты гаплотипов, которые не были описаны ранее, и позволяет более подробно охарактеризовать филогению этих линий. Лесные и тундровые ненцы существенно различаются по составу гаплогрупп, что полностью соответствует данным этнологов и лингвистов о происхождении этих популяций. У лесных ненцев преобладают гаплогруппа N1a1a1a1a2a1c1~-Y13850, Y13852, Y28540 CTS9108 (xY24219,Y24375) и с небольшой частотой гаплогруппа N1a2b1-B478, Z35080, Z35081, Z35082, Z35083, Z35084 (xB169). У тундровых ненцев доминируют три гаплогруппы, N1a2b1b1a~-B170 (xZ35104), N1a1a1a1a2a1c~-Y13850, Y13852, Y13138, PH3340 (xY24219,Y24365) и N1a2b1b1b-B172, Z35108.

Генетические механизмы, регулирующие экспрессию генов, включают в себя сложные процессы: транскрипцию, трансляцию, эпигенетические модификации и взаимодействие регуляторных элементов. Они играют ключевую роль в формировании фенотипического разнообразия человека. Благодаря внедрению высокопроизводительных технологий, таких как экспрессионные микрочипы и массовое параллельное секвенирование (NGS), стало возможным с высокой точностью анализировать транскрипты на уровне тысяч генов по всему геному. Эти методы позволили ученым не только определять уровни экспрессии генов в различных тканях и клетках, но и глубже изучать биологические процессы и феномены, которые ранее оставались недоступными для анализа. Так, многочисленные работы подтвердили, что, несмотря на преобладание индивидуальных различий в уровне экспрессии генов, существуют также значимые вариации между популяциями, принадлежащими к разным континентальным группам, обусловленные генетическими, эпигенетическими и средовыми факторами и действием естественного отбора. Кроме того, важным фактором, влияющим на активность генов, являются заболевания, которые могут существенно изменять транскриптом отдельных клеток. В этом контексте сравнительные популяционно-генетические исследования позволяют раскрыть молекулярные механизмы, лежащие в основе сложных фенотипических признаков, и идентифицировать популяционно-специфические особенности транскриптомных профилей как в норме, так и при патологических состояниях. Несмотря на значительный прогресс в этой области, многие аспекты остаются недостаточно изученными. В частности, распределение вариабельности экспрессии генов между популяциями, степень исследованности отдельных этнических групп, спектр используемого биологического материала, а также вклад популяционной принадлежности в наблюдаемые различия экспрессии генов при патологических состояниях требуют дальнейшего изучения. В настоящей статье представлен обзор современных исследований, посвященных анализу вариабельности экспрессионных профилей в различных популяциях человека. Обобщены результаты отдельных экспериментов, описаны преимущества и ограничения используемых методов, выделены основные направления работ в области популяционной транскриптомики, а также обозначены перспективы практического применения полученных данных.