Ring chromosome 8 (r(8)) is one of the least frequent ring chromosomes. Usually, maternal chromosome 8 forms a ring, which can be lost from cells due to mitotic instability. The 8q24 region contains the imprinted KCNK9 gene, which is expressed from the maternal allele. Heterozygous KCNK9 mutations are associated with the imprinting disorder Birk-Barel syndrome. Here, we report a 2.5-year-old boy with developmental delay, microcephaly, dysmorphic features, diffuse muscle hypotonia, feeding problems, motor alalia and noncoarse neurogenic type of disturbance of muscle electrogenesis, partially overlapping with Birk-Barel syndrome phenotype. Cytogenetic analysis of lymphocytes revealed his karyotype to be 46,XY,r(8)(p23q24.3)[27]/45,XY,-8[3]. A de novo 7.9 Mb terminal 8p23.3p23.1 deletion, a 27.1 Mb 8p23.1p11.22 duplication, and a 4.4 Mb intact segment with a normal copy number located between them, as well as a 154-kb maternal LINGO2 gene deletion (9p21.2) with unknown clinical significance were identified by aCGH + SNP array. These aberrations were confirmed by real-time PCR. According to FISH analysis, the 8p23.1-p11.22 duplication was inverted. The ring chromosome originated from maternal chromosome 8. Targeted massive parallel sequencing did not reveal the KCNK9 mutations associated with Birk-Barel syndrome. Our data allow to assume that autosomal monosomy with inactive allele of imprinted gene arising from the loss of a ring chromosome in some somatic cells may be an etiological mechanism of mosaic imprinting disorders, presumably with less severe phenotype.

Genome stability is an integral feature of all living organisms. Aneuploidy is the most common cause of fetal death in humans. The timing of bursts in increased aneuploidy frequency coincides with the waves of global epigenetic reprogramming in mammals. During gametogenesis and early embryogenesis, parental genomes undergo two waves of DNA methylation reprogramming. Failure of these processes can critically affect genome stability, including chromosome segregation during cell division. Abnormal methylation due to errors in the reprogramming process can potentially lead to aneuploidy. On the other hand, the presence of an entire additional chromosome, or chromosome loss, can affect the global genome methylation level. The associations of these two phenomena are well studied in the context of carcinogenesis, but here, we consider the relationship of DNA methylation and aneuploidy in early human and mammalian ontogenesis. In this review, we link these two phenomena and highlight the critical ontogenesis periods and genome regions that play a significant role in human reproduction and in the formation of pathological phenotypes in newborns with chromosomal aneuploidy.

The World Health Organization (WHO) regards atherosclerosis-related myocardial infarction and stroke as the main causes of death in humans. Susceptibility to atherogenesis-associated diseases is caused by single-nucleotide polymorphisms (SNPs). (2) Methods: Using our previously developed public web-service SNP_TATA_Comparator, we estimated statistical significance of the SNP-caused alterations in TATA-binding protein (TBP) binding affinity for 70 bp proximal promoter regions of the human genes clinically associated with diseases syntonic or dystonic with atherogenesis. Additionally, we did the same for several genes related to the maintenance of mitochondrial genome integrity, according to present-day active research aimed at retarding atherogenesis. (3) Results: In dbSNP, we found 1186 SNPs altering such affinity to the same extent as clinical SNP markers do (as estimated). Particularly, clinical SNP marker rs2276109 can prevent autoimmune diseases via reduced TBP affinity for the human MMP12 gene promoter and therefore macrophage elastase deficiency, which is a well-known physiological marker of accelerated atherogenesis that could be retarded nutritionally using dairy fermented by lactobacilli. (4) Conclusions: Our results uncovered SNPs near clinical SNP markers as the basis of neutral drift accelerating atherogenesis and SNPs of genes encoding proteins related to mitochondrial genome integrity and microRNA genes associated with instability of the atherosclerotic plaque as a basis of directional natural selection slowing atherogenesis. Their sum may be stabilizing the natural selection that sets the normal level of atherogenesis.

Here, we describe taxonomical composition, as well as seasonal and diel dynamics of airborne microbial communities in West Siberia. A total of 78 airborne biomass samples from 39 time intervals were analysed, within a temperature range of 48 °C (26 °C to − 22 °C). We observed a 5–170-fold decrease in DNA yield extracted from the airborne biomass in winter compared to summer, nevertheless, yielding sufficient material for metagenomic analysis. The airborne microbial communities included Actinobacteria and Proteobacteria, Ascomycota and Basidiomycota fungi as major components, as well as some Streptophyta plants. In summer, bacterial and fungal plant pathogens, and wood-rotting saprophytes were predominant. In winter, Ascomycota moulds and cold-related or stress environment bacterial species were enriched, while the fraction of wood-rotting and mushroom-forming Basidiomycota fungi was largely reduced. As recently reported for the tropical climate, the airborne microbial communities performed a diel cycle in summer, however, in winter diel dynamics were not observed.

Ring chromosome 18 is a rare chromosomal disorders that usually originate de novo and correlate with clinical manifestation: developmental delay as well as microcephaly, brain and ocular malformations, hypotonia and skeletal abnormalities. We generate iPSC clonal cell line ICGi024-A with pluripotency properties which were demonstrated in vitro by three germ layer differentiation capacity. ICGi024-A can be used for disease modeling and fundamental investigation of ring chromosome instability.

Ring chromosomes are structural aberrations commonly associated with disease phenotype. We consider necessary to create the iPSCs with a ring chromosome 8, which can be used for disease modeling and related research. The ICGi025-A iPSCs line was obtained by the reprogramming of the skin fibroblasts from a 1-year-old boy with 46,XY,r(8)/45,XY,-8 mosaicism, developmental delay, microcephaly, dysmorphic features, diffuse muscle hypotonia, moderate proximal muscle weakness, feeding problems, and motor alalia. The iPSCs had expression of the pluripotency-associated markers. In vitro differentiated cells expressed the markers of the cells of three germ layers. That data allowed us to conclude that ICGi025-A cells were pluripotent.

Wilson's disease is an inherited disorder associated with copper accumulation in the liver, brain and other vital organs. Wilson's disease is caused by mutations in the ATP7B gene. Over 300 mutations of ATP7B have been described. Despite the disease is autosomal recessive, the patient whose PBMCs were reprogrammed in the study harbours heterozygous mutation c.3207C > A (p.H1069Q). Detailed analysis of the ATP7B complete gene sequencing data has not revealed other known disease associated mutation. The generated iPSC lines maintained the original genotype, expressed pluripotency markers, had normal karyotype and demonstrated the ability to differentiate into derivatives of the three germ layers.

The Russian Federation is the largest and one of the most ethnically diverse countries in the world, however no centralized reference database of genetic variation exists to date. Such data are crucial for medical genetics and essential for studying population history. The Genome Russia Project aims at filling this gap by performing whole genome sequencing and analysis of peoples of the Russian Federation. Here we report the characterization of genome-wide variation of 264 healthy adults, including 60 newly sequenced samples. People of Russia carry known and novel genetic variants of adaptive, clinical and functional consequence that in many cases show allele frequency divergence from neighboring populations. Population genetics analyses revealed six phylogeographic partitions among indigenous ethnicities corresponding to their geographic locales. This study presents a characterization of population-specific genomic variation in Russia with results important for medical genetics and for understanding the dynamic population history of the world's largest country.

Acetylcholine M (muscarinic) receptors are possibly involved in tardive dyskinesia (TD). The authors tried to verify this hypothesis by testing for possible associations between two muscarinic receptor genes (CHRM1 and CHRM2) polymorphisms and TD in patients with schizophrenia.

Аутофагия является важным внутриклеточным процессом, обеспечивающим гибель и выживаемость клеток. Молекулярные механизмы развития злокачественных новообразований связаны с изменением состояния AKT/mTOR сигнального пути. При этом доказано существование защитной аутофагии как одного из механизмов прогрессирования заболевания и формирования резистентности к лечению. В обзоре описаны молекулярные механизмы развития аутофагии, ее ассоциации с ключевыми сигнальными каскадами, в частности AKT/mTOR. Значимая сигнальная молекула mTOR в составе комплекса TORC1 в этом случае не только способствует развитию опухоли, пролиферации трансформированных клеток, их уходу от апоптоза, но и развитию аутофагии. Отмечено значение данного явления на всех этапах онкогенеза, влияющего на протеинкиназы AKT, mTOR. Показано, что в подавляющем большинстве случаев этот механизм срабатывает при прогрессировании заболевания и развитии резистентности к лечению. Развитие рака щитовидной железы, сопряженное с мутацией гена BRAF и активацией онкобелка RET, а также ответ на лечение и формирование радиойодрезистентных форм заболевания определяются молекулярными особенностями регуляции аутофагии. Учитывая противоречивость данных относительно влияния аутофагии на процессы онкогенеза, до сих пор остается неизвестной ее роль в патогенезе злокачественных опухолей данной локализации.

В статье рассматриваются результаты сравнительного клинического исследования III фазы по изучению фармакокинетики, эффективности и безопасности биоаналогичного препарата Тигераза® (дорназа альфа) (АО «Генериум», Россия) и референтного препарата Пульмозим® (Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) с целью установления их сопоставимости для симптоматической терапии пациентов с муковисцидозом (МВ). Материалы и методы. В исследование включены пациенты (n = 100) в возрасте 18 лет и старше с подтвержденным диагнозом МВ, которые методом стратифицированной рандомизации были распределены на 2 группы в соотношении 1:1 по исходному уровню объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) 40-60 или > 60-100 %долж. Указанные препараты применялись в дозе 2,5 мг ежедневно 1 раз в сутки в виде ингаляций с помощью джет-небулайзера-компрессора в течение 24 нед. Результаты. По результатам анализа данных первичной конечной точки эффективности, изменения ОФВ1 показано, что у пациентов обеих групп лечения в популяции полного набора данных для анализа (включая данные всех рандомизированных пациентов) (Full analyses set - FAS) и популяции в соответствии с протоколом (все рандомизированные пациенты, завершившие исследование без нарушений протокола) (Per protocol - PP) наблюдались схожие изменения показателей ОФВ1. Среднее значение изменения показателей ОФВ1 через 24 нед. терапии по сравнению с исходным уровнем в FAS-популяции составило -1,3 ± 9,8 % (95%-ный доверительный интервал (ДИ) - (-4,1; 1,6)) в 1-й группе (Тигераза®) и -1,9 ± 10,0 % (95%-ный ДИ - (-4,7; 1,0)) - во 2-й (Пульмозим®). Точечная оценка для межгрупповой разности изменения ОФВ1 (1-я - 2-я группы) составила 0,6 %. Рассчитанный 95%-ный ДИ для разности изменения ОФВ1 в FAS-популяции составил -3,3; 4,6 %. В обеих изучаемых популяциях межгрупповая разность по изменению ОФВ1 не превышала 6 %. При длительной терапии пациентов с МВ статистически значимых отличий по показателям эффективности (изменение ОФВ1 и форсированной жизненной емкости легких; число обострений хронического бронхолегочного процесса и число дней до его развития; изменение массы тела; качество жизни пациентов) между указанными препаратами в обеих изучаемых популяциях (FAS и PP) не выявлено. По результатам анализа безопасности продемонстрирована сопоставимость исследуемого и референтного препаратов по частоте развития нежелательных явлений. Частота выявления антител к препарату дорназа альфа в ходе исследования в группах лечения была сходной; образование антител не приводило к снижению эффективности и безопасности терапии. Заключение. На основании результатов проведенного клинического исследования доказано, что препарат Тигераза® (АО «Генериум», Россия) является биологическим аналогом препарата Пульмозим® (Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария).

Недавно открытая роль митохондрий и митохондриальной ДНК в развитии иммунного ответа находится в фокусе внимания современных исследований. Растет число доказательств того, что митохондриальная ДНК, сохранившая некоторые характеристики генома древних α-протеобактерий, является иммунным стимулом для воспалительных реакций. Системный воспалительный ответ является частым осложнением при оперативных вмешательствах и различных травмах, и причины его развития не могут быть объяснены обычными подходами. В обзоре представлена информация о современном понимании механизмов развития воспаления, опосредованного мтДНК, в том числе системного воспалительного ответа, а также о факторах, регулирующих гомеостаз митохондрий и высвобождение мтДНК при различных патологических состояниях.

Цель: анализ роли популяционного полиморфизма митохондриальной ДНК человека в формировании наследственной адаптации к экстремальным условиям среды и предрасположенности к заболеваниям. Материал и методы. Генотипирование митохондриальной ДНК (мтДНК) осуществляют с помощью различных методов, включая современные технологии высокопроизводительного секвенирования. Филогеографические исследования позволяют реконструировать родословное древо мтДНК человека, оценить распространенность характерных гаплотипов в различных популяциях. Исследования ассоциаций полиморфизма мтДНК с заболеваниями основаны на сравнении распространенности гаплотипов и отдельных вариантов мтДНК в группах пациентов с этнически соответствующими контрольными выборками. Результаты. Исследования полиморфизма мтДНК в популяциях человека из различных географических регионов указывают на то, что некоторые гаплотипы и отдельные варианты мтДНК могут играть роль в адаптации популяции к условиям высокогорья. Исследования ассоциаций полиморфизма мтДНК с многофакторными заболеваниями выявили гаплогруппы и отдельные полиморфизмы мтДНК, влияющие на риск развития заболеваний и их осложнений в зависимости от популяции. Заключение. Изучение полиморфизма митохондриального генома важно для целей популяционной, эволюционной и медицинской генетики. Кроме того, эти исследования имеют междисциплинарное значение, представляя интерес для специалистов, занимающихся историей этносов и культур.

Актуальность: Митохондрии играют главную роль в обеспечении клетки энергией, но в то же время являются источником свободных радикалов, увеличивающих окислительный стресс. Известно, что генотип митохондриальной ДНК может влиять на эффективность поглощения кислорода и синтеза АТФ. В предыдущих исследованиях было показано, что гаплогруппа Н1 мтДНК может являться фактором риска развития жизнеугрожающих состояний при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Цель исследования: Выявить варианты мтДНК гаплогруппы Н1, влияющие на риск развития сердечно-сосудистых катастроф. Материалы и методы Проведено секвенирование полной последовательности мтДНК, принадлежащих к гаплогруппе Н1, в двух выборках: (1) индивиды, умершие от сердечно-сосудистых заболеваний в возрасте до 55 лет, либо имевшие повторные инфаркты миокарда или резкое прогрессирование сердечной недостаточности в течение года наблюдения после инфаркта миокарда; (2) индивиды старше 60 лет без симптомов сердечно-сосудистых заболеваний, либо дожившие до 90 лет. Выявленные гаплотипы мтДНК были классифицированы по субгаплогруппам Н1. Медианная сеть гаплотипов была построена в программе Network v5.0. Результаты: В исследованных группах было выявлено 13 различных субгаплогрупп мтДНК. В группе с сердечнососудистыми катастрофами частота встречаемости полиморфизма Т16189С составила 18,75%, по сравнению с выборкой долгожителей и индивидов без симптомов сердечно-сосудистых заболеваний (62,5%). Уровень значимости для двустороннего точного критерия Фишера был равен 0,029. Других статистически значимых различий между группами не было выявлено. Заключение: Полученные результаты позволяют предположить, что полиморфизм Т16189С на фоне гаплогруппы Н1 мтДНК может оказывать протективный эффект в отношении развития жизнеугрожающих состояний при заболеваниях сердечнососудистой системы.

Актуальность: Контакт человека с патогенными микроорганизмами является необходимым, но недостаточным условием для развития болезни. Иммунный ответ на внедрение патогена в значительной степени контролируется генетическими факторами, исследование которых актуально в связи с высокой распространенностью инфекционных заболеваний, таких как туберкулез (ТБ) и вирусный гепатит С (ХВГС). Цель исследования: Изучить ассоциации полиморфных вариантов генов противоинфекционного иммунного ответа IL10 (rs1800872) и CXCL10 (rs4386624, rs4256246) в развитии инфекционных заболеваний разной этиологии. Материалы и методы: Генотипирование выполнено у пациентов с туберкулезом легких (n=304), вирусным гепатитом С (n=184) и относительно здоровых индивидов (n=255) путем реал-тайм ПЦР с помощью TaqMan-зондов и рестрикционного анализа. Оценку ассоциаций осуществляли с помощью критерия х2 или точного критерия Фишера. Различия считались значимыми при р<0,05. Результаты: Полиморфизм генов IL10 (rs1800872) и CXCL10 (rs4256264) ассоциирован с развитием инфекционных заболеваний различной этиологии. Генотипы «АС» и «АА» гена IL10 (rs1800872) являются «неблагоприятными» в отношении индукции иммунного ответа на воздействие микобактерии туберкулеза и вируса гепатита С. Частота встречаемости данных генотипов выше в группах больных (ХВГС - 43,1%, р=0,033; ТБ - 44,0% р=0,013) по сравнению с контролем (32,2%). Генотипы «АG» и «GG» гена CXCL10 (rs4256264) так же ассоциированы с изученными инфекционными заболеваниями и распространены с большей частотой в группах больных (ХВГС - 100%, р=0,0079; ТБ - 99,3%, р=0,023) по сравнению с контролем (96,2%). Заключение: Функционально значимые варианты в генах IL10 (rs1800872) и CXCL10 (rs4256264) являются перспективными прогностическими маркерами недостаточности иммунного ответа при воздействии инфекционных агентов бактериальной и вирусной природы.