Патогенные аллельные варианты гена рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛНП) LDLR вызывают наследственное заболевание семейную гиперхолестеринемию (СГХС), приводящую к атеросклеротическим поражениям сосудов. Несмотря на то что эндотелий участвует в патогенезе СГХС, мало известно о том, как эндотелиальные клетки сосудов различаются у людей с нормальными и патогенными аллелями LDLR.

Выявление наследственной основы преэклампсии остается актуальным направлением для медицинской генетики. Несмотря на многочисленные попытки поиска главных предопределяющих факторов, до настоящего времени не сформулировано общепринятых гипотез патогенеза этого осложнения беременности ввиду многофакторной природы рассматриваемой патологии. Одним из прогрессивных подходов к изучению сложных заболеваний является модельный анализ ген-генных взаимодействий, позволяющий выделять из большого массива факторов те сочетания генотипов, которые могут определять высокий или низкий риск предрасположенности в рамках рассматриваемой патологии. В представленной работе анализ межгенных взаимодействий применен для создания модели, прогнозирующей риск тяжелого течения преэклампсии, получены ключевые сочетания генов, предрасполагающие к развитию преэклампсии в русской популяции. Впервые был продемонстрирован прогностический потенциал сочетаний локусов rs3774298 BCL6 и rs2071045 LEP в отношении развития тяжелой формы исследуемой патологии (OR = 2,97). Дополнительно установлено, что полиморфный вариант rs3774298 гена BCL6 локализуется в функционально активном регионе генома, расположенном в сайте связывания транскрипционного фактора CTCF, который может функционировать как активатор транскрипции, так и репрессор, что подчеркивает роль регуляторных систем клетки в механизмах формирования и течения преэклампсии.

Задержка роста плода - осложнение беременности, определяемое как неспособность плода реализовать свой генетически обусловленный потенциал роста. Несмотря на высокую социальную и медицинскую значимость этой проблемы, к настоящему времени точный патогенез задержки роста плода не известен, поэтому несомненный интерес представляет анализ молекулярно-генетических механизмов данной патологии в рамках подходов, использующих современные высокопроизводительные технологии массового параллельного секвенирования. В настоящем обзоре мы сконцентрировались на анализе данных, полученных в исследованиях генетической компоненты задержки роста плода, авторами которых использованы технологии массового параллельного секвенирования и осуществлено полнотранскриптомное профилирование. Результаты полногеномного анализа экспрессии генов плацентарной ткани позволяют выделить 1430 дифференциально экспрессирующихся при задержке роста плода и физиологической беременности генов, из которых только 1% найден хотя бы в двух работах. Эти дифференциально экспрессирующиеся гены вовлечены в сигнальный путь Wnt/p-катенина, который играет важную роль в миграции клеток, формировании нейронных паттернов и органогенезе во время эмбрионального развития. Общие гены ассоциированы как с акушерскими и гинекологическими заболеваниями, так и с различными соматическими состояниями из групп нейродегенеративных, сердечно-сосудистых заболеваний, психических расстройств, что, вероятно, отражает их вовлеченность в развитие постнатальных последствий задержки роста плода. Результаты нашей работы не только указывают на потенциальные молекулярные механизмы и ключевые гены, лежащие в основе задержки роста плода, но также свидетельствует о важной роли ген-генных коммуникаций в механизмах реализации этой патологии: около 30% продуктов всех идентифицированных дифференциально экспрессирующихся генов взаимодействуют между собой в рамках одной генной сети. В целом, полногеномное секвенирование РНК в совокупности с анализом белок-белковых взаимосвязей, представляет собой перспективное направление в исследованиях развития и функционирования плаценты, а также идентификации молекулярно-генетических механизмов заболеваний, связанных с плацентарной недостаточностью, в том числе с задержкой роста плода.

Аневризма аорты (АА) – жизнеугрожающее состояние с высокой распространённостью и риском развития тяжёлых осложнений. Цель настоящего обзора заключалась в обобщении накопленных к настоящему времени данных о роли длинных некодирующих РНК (lncRNA) в развитии АА различной локализации. За менее чем 10-летний период исследований lncRNA при АА с использованием экспериментальных и биоинформатических подходов получены сведения, подтверждающие вовлечённость молекул данного класса в критические для развития аневризмы метаболические пути и патогенетические звенья. Вне зависимости от локализации патологического процесса (грудная, брюшная аорта), установлены изменения уровней экспрессии различных lncRNA в ткани поражённых сосудов. Зарегистрирована согласованность изменений уровня экспрессии lncRNA, мРНК и микроРНК в тканях аорты при развитии АА и выявлен ряд патогенетически значимых для биохимических путей и клеточных процессов регуляторных сетей, в которых lncRNA выступает в качестве конкурирующей эндогенной РНК (сеRNA-сети). При этом, с одной стороны, одна и та же lncRNA может вовлекаться в различные сеRNA-сети и регулировать разные биохимические и клеточные события, с другой – один и тот же патологический процесс контролируется разными lncRNA. Несмотря на некоторую общность патогенеза и на перекрывание спектра lncRNA, для абдоминальной и торакальной АА не описаны идентичные сеRNA-сети. Установлены также потенциально значимые для патогенеза АА взаимодействия между lncRNA и белковыми молекулами, в том числе вовлечёнными в эпигенетические процессы на других уровнях. Для некоторых lncRNA наблюдали корреляции уровня экспрессии с клинически значимыми при АА параметрами аорты и биохимическими показателями. Выявление функционально значимых для развития аневризмы регуляторных РНК имеет значение для уточнения патогенеза заболевания, а также создаёт основу для ранней диагностики и разработки новых профилактических и терапевтических препаратов.

Уровень хромосомных аномалий в соматических клетках взрослых индивидов характеризуется значительной межиндивидуальной изменчивостью, на которую частично могут влиять генетические и эпигенетические факторы. При этом эпигенетический ландшафт в клетках в значительной степени определяется метилированием генома. Цель настоящего исследования – анализ взаимосвязи между глобальным метилированием генома и частотой хромосомных аномалий в лимфоцитах работников, работавших с плутонием. В лимфоцитах 40 мужчин-работников радиохимического предприятия (Северск, Россия) с инкорпорированным плутонием-239 и 49 здоровых мужчин-добровольцев, которые не подвергались профессиональному воздействию ионизирующего излучения, были проанализированы частоты хромосомных аберраций, микроядер, анеуплоидии хромосом 2, 7, 8, 12, X и Y и уровень сестринских хроматидных обменов. Индекс метилирования ретротранспозона LINE-1 был оценен как хорошо известный маркер глобального метилирования генома. В группе работников по сравнению с контролем были достоверно выше частоты центромеро-негативных микроядер (4.74 ± 2.26‰ против 3.02 ± 1.69‰), аберраций хромосомного типа (0.81 ± 0.79 против 0.44 ± 0.69%) и суммарного хромосомного нерасхождения (0.93 ± 0.43 против 0.50 ± 0.25%) (р < 0.05). Индекс метилирования LINE-1 достоверно не отличался между группой работников и контрольной группой (74.93 ± 3.63 против 73.92 ± 4.62%). В контрольной группе наблюдалась корреляция между метилированием LINE-1 и частотой микроядер (R = –0.35, p = 0.031), тогда как в группе работников отмечались корреляции между индексом метилирования LINE-1 и частотой аберраций хроматидного типа (R = –0.42, p = 0.012) (но не аберраций хромосомного типа) и уровнем сестринских хроматидных обменов (R = –0.53, p = 0.004). Таким образом, гипометилирование LINE-1 после воздействия плутония связано главным образом с репарированными или неправильно репарированными разрывами хроматид.

Обзор посвящен анализу сферы компетенции генов менделевских кардиомиопатий (КМП) – гипертрофической, дилатационной, аритмогенной и рестриктивной. По Simple ClinVar патогенные/вероятно патогенные варианты 75 генов приводят к развитию одного или нескольких типов КМП. В то же время для данных генов характерны экспрессия в различных тканях и органах (не только в сердце и сосудах, но и в различных отделах головного мозга, желудочно-кишечного тракта и др.), а также вовлеченность в разнообразные метаболические пути и биологические процессы. Эти данные в целом согласуются с результатами широкогеномных ассоциативных исследований (GWAS). Варианты генов КМП ассоциированы с различными типами КМП и другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также оказались информативными в отношении таких патологических состояний как ожирение, различные заболевания костно-мышечной и нервной систем, психические, онкологические, инфекционные заболевания и другие. Помимо патологических состояний полиморфизм генов КМП связан с вариабельностью широкого спектра количественных признаков, в том числе патогенетически значимых для различных многофакторных заболеваний. О неслучайности выявленных ассоциаций генов КМП с многофакторными заболеваниями свидетельствуют: коморбидность КМП с ассоциированными по GWAS заболеваниями или участие последних в качестве симптома, фактора риска развития патологии миокарда, модификатора клинической картины; перекрывание пораженных систем органов и спектра патологий, с которыми ассоциированы частые варианты (по GWAS) и к которым приводят редкие патогенные варианты (по OMIM) генов КМП; подтверждение вовлеченности генов КМП в патогенез патологий других систем органов на молекулярном уровне. Таким образом, представленные в обзоре данные свидетельствуют о широкой сфере компетенции генов первичных КМП, выходящей за рамки сердечно-сосудистой системы, что свидетельствует об актуальности проведения комплексных исследований, направленных на определение причинно-следственных отношений между КМП и патологиями других органов, в том числе и с привлечением молекулярно-генетических данных.

Цель исследования. Оценить частоту и степень выраженности различных клинических проявлений болезни Паркинсона (БП) в зависимости от полиморфизма rs6265 гена BDNF. Материал и методы. В исследовании приняли участие 533 пациента с БП. Стадию БП оценивали по шкале Хен и Яра, степень двигательных нарушений — по шкале MDS-UPDRS. Оценка немоторных нарушений БП проводилась с использованием валидизированных опросников и шкал: шкала оценки депрессии Бека II, госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии, шкала апатии, Монреальская шкала оценки когнитивных функций, анкета для оценки импульсивно-компульсивных расстройств при БП с оценочной шкалой. Генотипирование полиморфного варианта гена BDNF (rs6265) выполнено методом ПЦР в режиме реального времени с использованием зондов TaqMan. Результаты. У большинства пациентов с БП встречается сочетание немоторных симптомов, количество которых увеличивается по мере прогрессирования заболевания и определяется молекулярно-генетическими особенностями индивидуума. Установлены статистически значимые различия в выраженности моторных и немоторных нарушений: у индивидов с генотипом AA были выявлены достоверно выраженные двигательные нарушения (p<0,0001), эмоционально-аффективные (p<0,0001), когнитивные и импульсивные поведенческие расстройства (p<0,0001). Заключение. Исследование показало, что аллель rs6265 BDNF (A) ассоциирован с широким спектром немоторных симптомов, увеличивая риск их развития у пациентов с БП, таким образом, играя важную роль в патогенезе данной патологии.

Исследован генофонд коряков, в сравнении с другими дальневосточными и сибирскими народами по полногеномной панели аутосомных однонуклеотидных полиморфных маркеров и маркерам Y-хромосомы. Результаты анализа частот аутосомных SNP различными методами, сходство по составу гаплогрупп Y-хромосомы и YSTR-гаплотипов свидетельствуют, что генофонд коряков максимально близок к чукотскому и сформировался в результате объединения нескольких групп, предки которых перемещались с территории современной Якутии и Приамурья. Две доминирующие гаплогруппы Y-хромосомы у коряков с различными сублиниямии кластеров гаплотипов демонстрируют их контакты с чукчами, эвенами, юкагирами и эскимосами. Анализ состава генетических компонент и IBD-блоков на аутосомах свидетельствуют о максимальной генетической близости коряков с чукчами. Среди сибирских популяций чукчи, коряки и нивхи формируют отдельный кластер от основной группы си6ирских популяций, при этом чукчи и коряки являются более близкородственными. Дальневосточные популяции разделены в полном соответствии с географической локализацией на северную группу (чукчей и коряков) и южную, включающую нивхов и удэгейцев. При более детальном анализе компонентного состава генофондов в некоторых популяциях выделяются специфичные для них компоненты. Выделение таких компонент связано с эффектами основателя и сдвигом частот аллелей для этих популяций. Коряки и чукчи являются одним из ярких примеров давнего генетического родства. В их популяциях обнаружены максимальные значения уровня геномного инбридинга FROH > 1.5 (0.0422, 0.0409), что закономерно в связи с их относительной изолированностью.

Аневризма аорты (АА) – жизнеугрожающее патологическое состояние, осложнение которого в виде разрыва аорты в отсутствие экстренного хирургического вмешательства приводит к летальному исходу. В развитие АА вносят вклад генетические (чаще при торакальной АА – ТАА) и средовые (при ТАА и абдоминальной АА – ААА) факторы. В настоящем обзоре обобщены данные научных публикаций, посвященных изучению метилирования ДНК при воздействии факторов риска АА, а также в клетках различных отделов аорты (грудной, брюшной) в норме и при патологических состояниях. Изменение метилирования ДНК наблюдается в клетках аорты и/или крови при наличии факторов риска АА (артериальная гипертензия, курение, возраст, наличие сопутствующих заболеваний). Исследования метилирования ДНК при ТАА и ААА немногочисленны, проводились с использованием различных подходов к формированию выборок, выбору образцов клеток и экспериментальных методов. Однако они убедительно свидетельствуют об измененном статусе метилирования ДНК генов, выбранных для исследования с использованием кандидатного подхода (при исследовании ААА), а также различных регионов генома при проведении широкогеномного анализа метилирования ДНК (преимущественно при исследовании ТАА). Гены, локализованные в дифференциально-метилированных регионах, связаны с функционированием сердечно-сосудистой системы, вовлечены в клеточные и метаболические процессы, патогенетически значимые для развития АА. В ряде случаев установлена связь уровней метилирования ДНК с клиническими параметрами при АА. Эти результаты указывают на перспективность расширения исследований метилирования ДНК при АА, в том числе и с целью выявления новых патогенетически значимых звеньев при развитии АА.

Действие различных генетико-демографических факторов на формирование генофонда привело к снижению уровня генетического разнообразия в малых изолированных популяциях коренных народов Российской Федерации. Такое снижение влияет на уровень информативности системы генетических маркеров при установлении родственных отношений. В нашем исследовании была проведена оценка эффективности двух стандартных наборов аутосомных STR (13 CODIS, 20 CODIS, Combined DNA Index System) для генетической экспертизы родства “родитель – ребенок” в четырех высоко инбредных популяциях РФ и популяции русских, с использованием двух типов референсных частот. Результаты проведенного исследования подтвердили предположение, что уровень идентификационной информативности стандартных аутосомных маркеров в высокоинбредных популяциях из Сибири и Дагестана ниже, чем в популяции русских. Совокупная информативность маркеров нового стандарта CODIS превосходит требуемые в приказе министерства здравоохранения и социального развития РФ (№ 346н) пороговые значения. При этом вероятность ложноположительного результата возрастает с увеличением коэффициента инбридинга в популяции.

Обзор представляет собой комплексный анализ вариаций числа копий участков ДНК (CNV), обнаруженных у пациентов с нарушениями психомоторного развития (НПР) и опубликованных в мировой литературе, с применением специально разработанных критериев отбора. CNV охарактеризованы в отношении клинической значимости, типа изменения копийности (микроделеции/микродупликации), размера, происхождения и вовлеченных генов. Исследуемая выборка включала 3375 пациентов с НПР, среди которых патогенные и вероятно патогенные CNV, а также варианты с неопределенной клинической значимостью были обнаружены у 395 индивидов (12%). Хромосомные варианты из каждой категории выявлены у 89 (3%), 56 (2%) и 241 (7%) пациентов соответственно. Девять индивидов имели комбинации CNV разной клинической значимости. Количество микродупликаций незначительно преобладает над числом микроделеций (250 и 204 соответственно). Размер большей части CNV варьировал в диапазоне от 193 пар нуклеотидов до 400 кб и от 1 до 3 Мб (237 и 96 соответственно). 72 варианта возникли de novo, 165 были унаследованы. 87 CNV ассоциированы с 33 известными микроделеционными/микродупликационными синдромами. Наиболее часто встречались синдромы микродупликации1q21.1 (7/395, 1.8%) (OMIM:612475), микроделеции 2p16.3 (9/395, 2.3%) (OMIM:614332), микроделеции 15q13.3(7/395, 1.8%) (OMIM:612001), микроделеции 16p11.2 (9/395, 2.3%) (OMIM:611913) и микродупликации 22q11.2 (7/395, 1.8%) (OMIM:608363). В результате анализа обогащения было установлено, что патогенные CNV, как и варианты с неопределенной клинической значимостью, обогащены генами, ассоциированными с аномальным поведенческим/неврологическим фенотипом. Вероятно патогенные CNV включали гены, связанные с нарушениями нервной системы, а также гомеостаза/метаболизма.This review is devoted to a comprehensive analysis of DNA copy number variations (CNVs) identified in patients with neurodevelopmental disorders (NDDs) from the literature. The selection of publications was conducted using specifically developed criteria. CNVs were characterized based on their clinical significance, type of copy number alteration (microdeletion/microduplication), size, origin, and gene content. The study sample comprised 3375 patients with NDDs. Pathogenic and likely pathogenic CNVs, as well as variants of uncertain clinical significance, were identified in 395 individuals (12%). Chromosomal variations of each category were identified in 89 (3%), 56 (2%), and 241 (7%) patients, respectively. Nine individuals exhibited combinations of CNVs with different clinical significance. The number of duplications slightly exceeded the number of deletions (250 and 204, respectively). The size of most CNVs ranged from 193 bp to 400 kb and from 1 to 3 Mb (237 and 96, respectively). Seventy-two variants originated de novo, while 165 were inherited. Eighty-six CNVs were associated with 33 known microdeletion/microduplication syndromes. The most prevalent syndromes were 1q21.1 duplication (7/395, 1.8%) (OMIM: 612475), 2p16.3 deletion (9/395, 2.3%) (OMIM: 614332), 15q13.3 deletion (7/395, 1.8%) (OMIM: 612001), 16p11.2 deletion (9/395, 2.3%) (OMIM: 611913), and 22q11.2 duplication (7/395, 1.8%) (OMIM: 608363) syndromes. Enrichment analysis revealed that pathogenic CNVs, as well as variants of uncertain clinical significance, are enriched in genes associated with abnormal behavioral and neurological phenotypes. Likely pathogenic CNVs included genes associated with disorders of the nervous system and homeostasis/metabolism.

Переход отдельных фрагментов митохондриальной ДНК в ядро и встраивание их в ДНК хромосом являются особым типом генетической изменчивости, характеризующим связь и взаимодействие двух геномов эукариотической клетки. В геноме человека содержится несколько сотен таких инсерций (NUMTS). Статья посвящена обзору современного состояния исследований в этой области. К настоящему времени получены данные о том, что появление новых инсерций мтДНК в ядерном геноме – редкое, но не исключительное событие. Встраивание новых фрагментов мтДНК в ядерный геном происходит при репарации двунитевых разрывов ДНК по механизму негомологичного соединения концов. Наряду с эволюционно стабильными «генетическими ископаемыми», встроившимися в ядерный геном миллионы лет назад и общими для многих видов и более крупных таксонов, существуют видоспецифичные, полиморфные и «приватные» NUMTS. Копии фрагментов митохондриальной ДНК в ядерном геноме человека могут интерферировать с митохондриальной ДНК при экспериментальных исследованиях митохондриального генома, таких как генотипирование и изучение гетероплазмии отдельных вариантов мтДНК, анализ метилирования мтДНК, определение числа копий мтДНК в клетке. Кроме того, в некоторых случаях инсерция нескольких копий полной последовательности митохондриального генома может имитировать наследование мтДНК от отца к детям. Вопрос о функциональной значимости NUMTS остается малоизученным. В частности, они могут являться источником изменчивости для модуляции экспрессии и сплайсинга. Роль NUMTS как причины развития моногенной наследственной патологии невелика, поскольку описано всего несколько случаев заболеваний, обусловленных NUMTS. Помимо этого, NUMTS могут служить маркерами для эволюционно-генетических исследований.

Удаленность нивхов совпадает с их географической локализацией, при этом нивхи и удэгейцы демонстрируют наибольшее родство. У нивхов выделяется специфичный для них компонент генофонда, который с гораздо меньшей частотой присутствует у удэгейцев и забайкальских эвенков и бурятов-А. По IBD-блокам генотипы нивхов демонстрируют очень небольшую долю совпадения с удэгейцами, коряками, эвенками и чукчами, значение которых является самым низким по сравнению с IBD-блокам между другими сибирскими популяциями. Показан специфичный для нивхов состав гаплогрупп и YSTRгаплотипов. Гаплогруппа C2a1 у нивхов разделена на три сублинии, которые имеют достаточно древнее происхождение и связаны с предками современных северных монголоидов. Нивхская гаплогруппа O2a1b1a2a-F238 есть у жителей Китая и Мьянмы. Линия Q1a1a1-M120 в исследованных в данной работе выборках представлена у нивхов, коряков, эвенков и юкагиров. Филогенетический анализ отдельных Y-хромосомных гаплогрупп демонстрирует близость генофонда нивхов с коряками и тунгусскими народами, а также родство в меньшей степени с древним населением Приамурья и Приохотья и населением Юго-Восточной Азии. Генофонд нивхов подтверждает относительную малочисленность их предковой группы без смешения с другими популяциями.

The mammalian neocortex comprises an enormous diversity regarding cell types, morphology, and connectivity. In this work, we discover a post-transcriptional mechanism of gene expression regulation, protein translation, as a determinant of cortical neuron identity. We find specific upregulation of protein synthesis in the progenitors of later-born neurons and show that translation rates and concomitantly protein half-lives are inherent features of cortical neuron subtypes. In a small molecule screening, we identify Ire1α as a regulator of Satb2 expression and neuronal polarity. In the developing brain, Ire1α regulates global translation rates, coordinates ribosome traffic, and the expression of eIF4A1. Furthermore, we demonstrate that the Satb2 mRNA translation requires eIF4A1 helicase activity towards its 5’-untranslated region. Altogether, we show that cortical neuron diversity is generated by mechanisms operating beyond gene transcription, with Ire1α-safeguarded proteostasis serving as an essential regulator of brain development.

В работе проведено сопоставление данных этногенетики по гаплогруппе N1a2b Y-хромосомы и лингвистики самодийской языковой группы. Гаплогруппа N1a2b унаследо вана современными народами от более раннего населения уралоидного антропологического типа, заселявшего территорию Южной Сибири. При детальной реконструкции филогении этой гаплогруппы показана этноспецифичная структура сублиний N1a2b. Лингвистическая предыстория самодийцев реконструируется путем анализа и стратификации лексических заимствований. Релевантные для данной статьи результаты по лингвистической филогенетике получены методом ручного анализа общих ин новаций (для самодийских языков) и байесовской лексикостатистики (для тюркских языков). Между результатами генетического и лингвистического анализа обнаружены следующие соответствия. Регион начального распространения гаплогруппы N1a2b в целом соотносится с прародиной самодийцев, установленной по лингвистическим данным. Специфическая близость лексики маторского и ненецких языков находит подтверждение в истории сублинии N1a2b1b1. Эта сублиния представлена у тундровых ненцев (но не у энцев) и у хакасов качинцев, на язык которых как раз и могли перейти маторы. Наличие сублинии N1a2b1b1 у казымских хантов объясняется их вторичными контактами с ненцами, о чем также свидетельствуют ненецкие культурные заимствования. Сублиния N1a2b1b2a1 обнаруживается у тувинцев и монголов, что коррелирует с тувино-монгольскими языковыми контактами. Полученные современные совместные результаты данных популяционной генетики и лингвистики хорошо дополняют друг друга дают достоверное подтверждение языковому родству и генетико-демографическим процессам в популяциях Сибири.