Лекция адресована преподавателям-клиницистам, излагающим студентам-медикам вопросы генетических механизмов развития болезней человека (медицинская патогенетика). Рассматриваются эпистемологические и дидактические аспекты трактовки понятия «геном человека», принципов клинической генетики Давиденкова-Мак-Кьюсика, классификации наследственных болезней человека, а также проблемы приложения новых генетических знаний в клинической медицине (трансляционная медицина).

Авторы приводят данные литературы и описание собственного наблюдения поздней диагностики болезни Вильсона-Коновалова у юноши 18 лет с неблагоприятным исходом.

Проведен анализ результатов медико-генетического обследования пациентов с расщелинами губы и/или нёба с применением Международной классификации болезней 10-го выпуска (МКБ-10) и классификации врожденных пороков развития (ВПР) по этиологическому принципу, предложенной Wellesley с соавторами. Установлена значительная гетерогенность исследуемой группы патологии: выявлены моногенные синдромы, хромосомные перестройки, семейные случаи. Применение классификаций, основанных на этиологическом принципе, является обоснованным и удобным для идентификации возможных причин ВПР.

В обзоре рассматриваются современные технологии, позволяющие проводить быстрое определение хромосомной ане- уплоидии. Обсуждаются принципы существующих подходов, их преимущества и ограничения, а также возможности для применения в целях скрининга числовых хромосомных нарушений в практике пренатальной диагностики.

Среди опухолевой патологии человека рак желудка занимает важное место, оставаясь одной из наиболее распространенных неоплазий в мире. Канцерогенез желудка представляет собой сложный многоступенчатый процесс, в основе которого лежат различные молекулярно-генетические факторы. Одной из характеристик опухолевых клеток являются хромосомные аберрации. Различные хромосомные нарушения встречаются практически на всех этапах развития неоплазий желудка, однако до настоящего времени существуют противоречивые мнения относительно роли хромосомных аберраций в процессе злокачественной трансформации данного органа. Вместе с тем, цитогенетические исследования показывают наличие ассоциаций некоторых хромосомных изменений с патологической картиной, биологическим характером опухоли и прогнозом развития болезни. Развитие современных молекулярно-цитогенетических методов позволяет получать новые данные о спектре хромосомных аберраций в малигнизированной клетке. Выявление роли определенных хромосомных аномалий может стать основой для разработки новых стратегий классификации, скрининга и терапии злокачественных новообразований. Цель настоящего обзора заключается в систематизации данных о роли хромосомных аберраций в развитии рака желудка.

Медицинская генетика. 2010. Т. 9. № 5 (95). С. 24-34.

Приведены результаты исследования полиморфизма генов-кандидатов заболеваний сердечно-сосудистой системы: ADRB2 (rs1042713 - A46G и rs1042714 - C79G), NOS3 (rs2070744 - T-786C, rs1799983 - G894T и VNTR), ACE (rs4291 - A-240T и rs4343 - A2350G), AGTR1 (rs5186 - A1166C и T-713G) и GNB3 (rs5442 - G814C и rs5443 - C825T) у представителей четырех этнических групп Сибири (бурят, тувинцев, якутов и пришлого русского населения). Обследованные этнические группы различаются между собой по частотам аллелей большинства изученных маркеров, только для трех из 11 изученных полиморфных вариантов (rs4291 и rs4343 гена АСЕ и rs5443 гена GNB3) не установлено межэтнических различий по частотам аллелей. Русские жители в большей степени отличаются от изученных монголоидных популяций, чем последние различаются между собой. Наибольший вклад в показатель тотальной гетерогенности по частотам аллелей между русскими и этническими группами монголоидной расы вносят полиморфные варианты гена NOS3 (VNTR и rs2070744), rs5186 гена AGTR1, между русскими и тувинцами - также вариант Т-713С гена AGTR1, между русскими и якутами - rs1799983 гена NOS3. Монголоидные популяции Сибири также статистически значимо различаются по частотам аллелей, преимущественно за счет следующих SNP: для бурят и тувинцев - rs1042713 и rs1042714 гена ADRB2; для бурят и якутов - rs1042713 гена ADRB2 и rs1799983 гена NOS3; для тувинцев и якутов - rs2070744 и rs1799983 гена NOS3. Согласно относительным величинам популяционно-специфического индекса FST, рассчитанного для отдельных локусов, к числу расоспецифичных можно отнести 5 из 11 изученных полиморфных вариантов генов-кандидатов заболеваний сердечно-сосудистой системы - rs2070744 и VNTR гена NOS3, вариант T-713G и rs5186 гена AGTR1, rs4291 гена АСЕ.

This review discusses the progress of ethnic genetics, the genetics of common diseases, and the concepts of personalized medicine. We show the relationship between the structure of genetic diversity in human populations and the varying frequencies of Mendelian and multifactor diseases. We also examine the population basis of pharmacogenetics and evaluate the effectiveness of pharmacotherapy, along with a review of new achievements and prospects in personalized genomics.

Обсуждается сопряженное развитие этнической генетики, генетики распространенных болезней и концепций персонифицированной медицины. Показано, каким образом структура генетического разнообразия популяций человека взаимосвязана с различиями по частотам менделирующих и мультифакторных заболеваний. Рассмотрены популяционные основы фармакогенетики и оценки эффективности фармакотерапии, достижения и перспективы индивидуальной геномики.

The isolation and study of autologous human stem cells remain among the most urgent problems in cell biology and biomedicine to date. Induced pluripotent stem cells can be derived from human somatic cells by the overexpression of a number of genes. In this study we reprogrammed fetal human skin fibroblasts by transduction with retroviral vectors carrying murine Oct4, Sox2, Klf4, and c-Myc cDNAs. As a result, cells with the protein expression and gene transcription pattern characteristic of human embryonic stem cells were derived. These induced pluripotent cells are capable of differentiation in vitro into the ectoderm, mesoderm, and endoderm derivatives.

Получение и исследование аутологичных стволовых клеток человека являются актуальной задачей современной клеточной биологии и биомедицины. Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки могут быть получены из соматических клеток человека путем сверхэкспрессии набора определенных генов. В данной работе проведено репрограммирование фибробластов кожи плода человека путем трансдукции ретровирусными векторами, несущими кДНК генов Oct4, Sox2, Klf4 и с-Мус мыши. В результате получены клетки, обладающие характерными для эмбриональных стволовых клеток человека экспрессией белков и паттерном транскрипции генов. Показано, что полученные индуцированные плюрипотентные стволовые клетки способны дифференцироваться in vitro в производные эктодермы, мезодермы и энтодермы.

The gene pool structure of aboriginal Siberian populations has been described based on the polymorphism of the ZFX gene located on the chromosome X. In the ten populations studied, 49 haplotypes were present, three of them with high frequencies. Comparison of the obtained results with the available data from the HapMap project revealed unique African haplotypes that occurred in the Yoruba with the frequency of 3-7% and were not found in other populations. The genetic differentiation coefficient of the Siberian ethnic groups studied was 0.0486. Correlation analysis using Mantel's test did not detect significant correlations between the genetic distance matrix and the matrices of geographic, linguistic, and anthropological differences, although the correlation with the anthropological matrix was the highest. Phylogenetic analysis proved strong isolation of the African population from the other ethnic groups investigated. The Siberian populations were divided into two separate clusters: the first one included Yakuts, Buryats, and Kets, while the second cluster included Altaians, Tuvinians, and Khanty. Using the principal component analysis, the populations were combined into three groups clearly differing by manifestation of Caucasoid and Mongoloid components. The first group included residents of Europe and one of Khanty populations, the second group included populations of South Siberia and residents of China. Mongoloid populations of East Siberia, the Japanese, and Kets were combined into the third group. Barrier analysis revealed a similar structure of genetic differentiation of Siberian populations. Linkage disequilibrium structure was obtained for six ethnic groups of Siberia. In five of them (except for the Ket population), ten ZFX SNPs formed a single linkage block.

Mutations in three genes PSEN1, PSEN2, and APP are known to be a cause of familial forms of Alzheimer’s disease (AD). APOE gene polymorphism is a strong risk genetic factor for AD. We have evaluated allele and genotype frequency distribution of rs11136000 polymorphism in the clusterin (CLU) gene (or apolipoprotein J, APOJ) in the samples from three Russian populations and in AD patients. Genome-wide association studies in samples from several European populations have recently revealed the highly significant association of CLU gene with AD (p = 8.5 × 10−10). We found no differences in allele and genotype frequencies of rs11136000 between the populations from the Moscow, Ural, and Siberia regions. The allele frequencies are close to those in European populations. The genetic association analysis in cohort of AD patients and normal individuals (>500 individuals in each group) revealed no significant association of the rs11136000 polymorphism in CLU gene with Alzheimer’s disease in Russian populations. Although our results showed that the CLU gene polymorphism rs11136000 is likely not a major genetic factor for the common form of Alzheimer’s disease, the data do not rule out the possibility of a modest effect of CLU and interaction between CLU and APOE genotypes in etiology of Alzheimer’s disease.

К настоящему времени известны три гена (PSEN1, PSEN2, APP), мутации в которых вызывают семейные формы болезни Альцгеймера, и ген аполипопротеина Е (АРОЕ), полиморфизм которого рассматривается как строгий фактор риска болезни Альцгеймера. Мы оценили распределение частот и генотипов полиморфизма rs11136000 в гене кластерина CLU (или аполипопротеина J, APOJ) в популяциях из трех российских регионов, а также при болезни Альцгеймера. В недавнем полногеномном анализе ассоциаций с использованием выборок из нескольких европейских популяций получен высокий уровень значимости ассоциации rs11136000 с болезнью Альцгеймера (р = 8.5 ? 10-10). Нами показано, что частоты встречаемости аллелей и генотипов данного полиморфизма в гене CLU практически одинаковы в популяциях из московского, уральского и сибирского регионов России и примерно соответствуют частотам в европейских популяциях. Анализ генетических ассоциаций с использованием обширной выборки пациентов с болезнью Альцгеймера и контрольной выборки (более 500 человек в каждой группе) не выявил строгой статистически значимой ассоциации данного полиморфного маркера в гене CLU с развитием болезни Альцгеймера в российских популяциях. Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что полиморфизм rs11136000 в гене CLU, по всей видимости, нельзя рассматривать как главный фактор риска распространенных форм болезни Альцгеймера в российских популяциях. Однако нельзя исключить возможности умеренного вклада этого полиморфизма и взаимодействия генотипов генов CLU и АРОЕ в развитие болезни Альцгеймера.

We tested the association of deletion polymorphism in the GSTT1 and GSTM1 genes for glutathione S-transferases and the A313G single-nucleotide polymorphism in the GSTP1 gene with cirrhosis morbidity and 4-year survival rate among residents of the Tomsk region, West Siberia. The homozygous deletion of the GSTM1 gene (null genotype) proved to be a protective factor against alcoholic and mixed (viral and alcoholic) liver cirrhosis. The frequency of this genotype in patients of the combined group having cirrhosis of any etiology was 39.2%, in patients with alcoholic cirrhosis it was 39.0%, and in patients with mixed cirrhosis it was 34.2%. This genotype was much more frequent among patients of the control group: 64.6%. The GSTM1 null genotype and the GSTP1 A313G polymorphic variant correlated with survival rate. The survivors had a higher GSTM1 null genotype frequency than the dead patients, 46.6 and 30.2%, respectively; a higher frequency of the GSTP1 AA genotype, 63.1 and 40.5%; and a lower frequency of the GSTP1 AG (A313G) genotype (31.1 and 51.2%). The survival rate in patients with the GSTP1 AA genotype was 2.5 times as high as in GG or AG genotype carriers. In patients with the GSTM1 null genotype, the survival rate was twice as high as in patients without the deletion. The 4-year fatal case probability in patients having the heterozygous GSTP1 AG genotype was 2.3 times higher than in patients with the homozygous AA or GG genotypes.