Преимплантационная генетическая диагностика является новым направлением профилактики наследственной патологии и развивается на стыке медицинской генетики и репродукции человека. Показания для ее проведения имеются у пациентов с нарушением репродуктивной функции и у супружеских пар с высоким генетическим риском. Медико-генетическое консультирование - важная часть проведения ПГД; оно необходимо как до начала ПГД, так и по ее результатам. Частью медико-генетического консультирования по ПГД являются аспекты лечебного цикла ЭКО-ПГД. В ходе ПГД супружеская пара сталкивается со сложными вопросами, и меди-ко-генетическое консультирование имеет большое значение для принятия оптимальных решений.

Описывается фенотип пациентки, имеющей сбалансированную транслокацию между хромосомами Х и 13. Обсуждаются возможные механизмы формирования клиничсской картины у носителей транслокаций между половыми хромосомами и аутосомами.

Проведен сравнительный анализ полиморфизма генов цитокинов (1L1B, IL1RN, 1L12B, TNFA, IL10) в этнически и географически различающихся популяциях, а также в группе больных рассеянным склерозом (PC). В выборке якутов, по сравнению с русскими, установлено статистически значимое преобладание частоты потенциально патологических аллей: ILIB*(+3953A1) (р=0,001), IL10*(-592C) (р=0,001), IL12B*1188C (р<0,001). Вариант 11SSA/C гена IL12B оказался ассоциирован с PC у русских (р=0,001). Проведен анализ распространенности аллельных вариантов этого полиморфизма в разлчных популяциях мира. В популяционных выборках русских из Томской области и Якутии проведено сравнение по частотам исслдуемых полиморфизмов. Статистически значимые различия получены для варианта -30SG/A гена TNFA (р=0,017) и VNTR полиморфигма гена IL1RN (р=0,001). Для гена 1LIRN проведен сравнительный анализ распределения частот высокопродуцирующего аллеля 1L1RN *А2 в этнически разнородных популяциях и в выборках русских, проживающих на разных географических территориях.

Проведено ультразвуковое, патологоанатомическое, гистологическое и молекулярно-генетическое исследование двух плодов с синдромом 3-М из якутских семей в Республике Саха (Якутия). В случае выявления при УЗИ плода уменьшения размеров туловища с нормальными размерами головы, укорочения длинных трубчатых костей, гипоплазии грудной клетки и «выступающих» пяток рекомендуется проведение инвазивной пренатальной диагностики с молекулярно-генетическим анализом характерной для якутов мутации 4582 insT в гене CUL7. Гистологический анализ тканей легких у плода с синдромом 3-М выяви.% недоразвитие хрящевой ткани в бронхах среднего и крупного калибра с сужением межворсинчатого пространства, что может быть причиной респираторного дистресс-синдрома при рождении больных с синдромом 3-М. Диссоциированное созревание ворсин хориона с большим чисгом синцитиальных почек в плаценте может лежать в основе механизма внутриутробной задержки роста при синдроме 3-М.

Investigation of linkage disequilibrium block architecture in human genome is modern, intensely investigated field of molecular genetics. In the present study, genetic differentiation and linkage disequilibrium pattern in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) locus was examined in the populations of Russians, Tuvinians, and Northern and Southern Kyrgyzes. Methylenetetrahydrofolate reductase is the key enzyme of folate cycle, responsible for reduction of 5,10-methylenetetrahydrofolate to 5-methyltetrahydrofolate. Decreased enzymatic activity of this protein often caused by certain associations of MTHFR alleles results in the increased plasma homocysteine levels. In the population groups examined, genotype and allele frequencies at five polymorphic MTHFR loci: rs17037397, rs4846052, rs1801133, rs1801131, and rs1537516 were evaluated. Statistically significant genetic differences between the population group of Southern Kyrgyzes and the other groups, as well as between Russians and Tuvinians, were demonstrated. In the MTHFR gene from the population of Southern Kyrgyzes one block was revealed; in the populations of Russians, Tuvinians, and Northern Kyrgyzes two blocks were detected. Thus, the structure of linkage disequilibrium in the MTHFR locus demonstrated population-specific pattern.

Современное и интенсивно исследуемое многими учеными направление в области молекулярной генетики – это изучение блочной архитектуры неравновесия по сцеплению в геноме человека. В представленной работе исследованы генетическая дифференциация и структура неравновесия по сцеплению в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) в популяциях русских, тувинцев, северных и южных киргизов. Метилентетрагидрофолатредуктаза является ключевым ферментом фолатного цикла, ответственным за восстановление 5,10-метилентетрагидрофолата до 5-метилтетрагидрофолата. Снижение активности данного энзима, часто обусловленное наличием определенных сочетаний аллелей гена MTHFR, приводит к увеличению концентрации гомоцистеина в крови. В данной работе определены частоты генотипов и аллелей пяти полиморфизмов гена MTHFR: rs17037397, rs4846052, rs1801133, rs1801131 и rs1537516 в исследованных группах. Обнаружены значимые генетические различия между популяцией южных киргизов и остальными исследованными группами, а также между русскими и тувинцами. В популяции южных киргизов в гене MTHFR выявлен один блок, а в популяциях русских, тувинцев и северных киргизов найдены два блока. Таким образом, структура неравновесия по сцеплению в гене MTHFR носит популяционно-специфический характер.

Проведено исследование нарушений эпигенетического статуса двух центров импринтинга H19 и KCNQ1OT1 хромосомы 11, а также импринтированного гена CDKN1C при ранней внутриутробной гибели эмбрионов человека. Впервые у 9.5% спонтанных абортусов I триместра беременности с нарушениями клеточной пролиферации зарегистрировано гипометилирование KCNQ1OT1 на материнском гомологе в плацентарных тканях. Установлена тканеспецифичность аберрантного статуса метилирования центра импринтинга и высказана гипотеза о постимплантационном возникновении эпимутаций в соматических клетках развивающегося зародыша. Рассматривается селективная значимость эпимутаций импринтированных генов в раннем эмбриогенезе человека в сравнении с однородительским наследованием хромосом, а также обсуждаются вопросы оценки эпигенетического риска, связанного с применением вспомогательных репродуктивных технологий.

Проведено исследование нарушений эпигенетического статуса двух центров импринтинга H19 и KCNQ1OT1 хромосомы 11, а также импринтированного гена CDKN1C при ранней внутриутробной гибели эмбрионов человека. Впервые у 9.5% спонтанных абортусов I триместра беременности с нарушениями клеточной пролиферации зарегистрировано гипометилирование KCNQ1OT1 на материнском гомологе в плацентарных тканях. Установлена тканеспецифичность аберрантного статуса метилирования центра импринтинга и высказана гипотеза о постимплантационном возникновении эпимутаций в соматических клетках развивающегося зародыша. Рассматривается селективная значимость эпимутаций импринтированных генов в раннем эмбриогенезе человека в сравнении с однородительским наследованием хромосом, а также обсуждаются вопросы оценки эпигенетического риска, связанного с применением вспомогательных репродуктивных технологий.

The methylation status of the cell cycle control gene RB1 has been studied in placental tissues of spontaneous abortions of the first trimester of pregnancy with mosaic variants of numerical chromosomal abnormalities verified by a molecular cytogenetic examination. Aberrant methylation of the gene promoter region has been revealed for the first time in 20% of embryos with chromosomal mosaicism that died in utero. A maximum frequency of epimutations was recorded in a group of embryos with a low level of abnormal cells for which mitotic errors are most likely to determine the formation of mosaic aneuploidy in primary euploid zygotes. It has been suggested that aberrant epigenetic genomic modifications at early stages of human embryonic development can be one of the mechanisms promoting genomic instability realized in the form of mosaic abnormalities of the karyotype that are incompatible with the normal course of embryogenesis.

Изучен статус метилирования гена контроля клеточного цикла RB1 в плацентарных тканях спонтанных абортусов человека первого триместра беременности с мозаичными вариантами числовых нарушений хромосом, верифицированными с помощью молекулярно-цитогенетического исследования. Впервые выявлено аберрантное метилирование промоторного региона гена у 20% внутриутробно погибших эмбрионов с хромосомным мозаицизмом. Максимальная частота эпимутаций зарегистрирована в группе зародышей с низким уровнем аномальных клеток, для которых наиболее вероятны митотические ошибки при возникновении мозаичной анеуплоидии в первично эуплоидных зиготах. Выдвинуто предположение, что аберрантные эпигенетические модификации генома в ходе ранних этапов эмбрионального развития человека могут являться одним из пусковых механизмов геномной нестабильности, реализуемой в форме мозаичных нарушений кариотипа, несовместимых с нормальным течением эмбриогенеза.

Genomic imprinting is an epigenetic phenomenon characterized by monoallelic expression of the genes depending on their parental origin. The molecular basis of this expression is covalent modifications of DNA and histones that are formed during maturation of germline cells. Abnormalities of the establishment of genomic imprinting during gametogenesis or its maintenance at various stages of development, caused by aberrant epigenetic modifications of the chromatin, predominantly disturbance of DNA methylation state, are a form of mutational variability of imprinted genomic loci. In this review, we consider the spectrum of epimutations of imprinted genes, present their classification, and discuss possible causes of their appearance and their role in etiology of hereditary human diseases.

Геномный импринтинг – эпигенетический феномен, характеризующийся моноаллельной экспрессией генов в зависимости от их родительского происхождения. Молекулярную основу такой экспрессии составляют ковалентные модификации ДНК и гистоновых белков, устанавливаемые при созревании половых клеток. Аномалии формирования геномного импринтинга в гаметогенезе или его поддержания на различных этапах онтогенеза, вызванные аберрантными эпигенетическими модификациями хроматина, преимущественно нарушениями статуса метилирования ДНК, являются одной из форм мутационной изменчивости импринтированных локусов генома. В настоящем обзоре рассматривается спектр эпимутаций импринтированных генов, приводится их классификация, а также обсуждаются возможные причины возникновения и роль в этиологии наследственных заболеваний человека.

Aims: To study the frequency distribution of cytochrome P450 (CYP) functional genetic variants in five Eurasian populations from the territory of Siberia in Russia.

Materials & methods: Unrelated healthy Tuvinians, Buryats, Altaians, Yakuts and Russians (n = 87-88) were genotyped for CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP3A5*3 and CYP3A5*6. Standard pairwise genetic distances, locus-specific and global Fst statistics were calculated.

Results: CYP allele and genotype frequencies demonstrated significant variability. Overall, the degree of between-population variance displayed by CYP SNPs was lower than that recorded from neutral short tandem repeats and Alu-insertion polymorphism, indicating evolutionary conservation of CYP polymorphisms. CYP-based genetic distances were well correlated with the geographic distances across populations (r = 0.822, p = 0.008).

Conclusions: Although the tested variants were present in the neighboring, yet secluded, populations at the expected range of frequencies, the observed frequencies were significantly variable across Eurasian populations, indicating potential relevance to clinical decision making.