LINE-1 retrotransposon is the most common mobile genetic element in the genomes of various mammals, including humans. Its genes are represented by the greatest number of copies. For a long time, it has been considered that the presence of LINE-1 in genome reflects the limited ability of cells to eliminate it, and the retrotransposon activity is negative owing to the insertional mutagenesis. In recent years, the increased expression of LINE-1 retrotransposon and the activity of their encoded proteins observed in mammalian cells at different stages of development and, first of all, in early embryogenesis have been discussed in the literature. Is early embryogenesis the stage of development when the organism is more susceptible to the activity of retrotransposons, or does LINE-1 play some positive role in early embryonic development? This review is aimed at classifying the available data on the epigenetic regulation and the role of LINE-1 retrotransposon in embryogenesis of mammals. The link between the mechanisms of regulation of LINE-1 expression and the waves of epigenetic reprogramming is tracked in germ cells, during fertilization, and in blastocyst, as well as during the differentiation of embryonic and extraembryonic tissues. English translation of the paper published in Russian Journal of Genetics, 2016, Vol. 52, No. 12, is available ONLINE by subscription from:

Ретротранспозон LINE-1 – наиболее распространенный мобильный генетический элемент в геномах различных млекопитающих (включая человека), а его гены представлены в наибольшем количестве копий. Долгое время считалось, что присутствие LINE-1 в геноме отражает ограниченную возможность клеток к его удалению, а активность самого ретротранспозона имеет лишь отрицательную сторону в виде инсерционного мутагенеза. В последние годы появились работы, указывающие на повышенную экспрессию ретротранспозона LINE-1 и активность кодируемых им белков в клетках млекопитающих на различных стадиях индивидуального развития организма и в первую очередь – в раннем эмбриогенезе. Связано ли это с тем, что именно на этих этапах развития организм наиболее чувствителен к активности ретротранспозонов, или LINE-1 играет определенную позитивную роль в процессах раннего эмбрионального развития? Настоящий обзор посвящен систематизации имеющихся пока еще немногочисленных данных об эпигенетической регуляции ретротранспозона LINE-1 и о его роли в эмбриогенезе млекопитающих. Впервые в сравнительном аспекте проанализирована связь между механизмами регуляции экспрессии LINE-1 и волнами эпигенетического репрограммирования в половых клетках, при оплодотворении и в бластоцисте, а также при установлении дифференцированного состояния зародышевых и экстраэмбриональных тканей.

The problem of development and dispersion of complex diseases in human populations requires new views, approaches, hypotheses, and paradigms. Evolutionary medicine provides one of the promising approaches to this problem, putting the disease into an evolutionary context. Unlike classic approaches oriented to proximate issues on structure and mechanisms of a disease, evolutionary considerations are broader. It provides the basis for understanding the origin, dispersion, and maintenance of the high frequencies of pathological phenotypes in modern human populations. In the current paper, we try to review the modern concepts on the evolution of human genetic diversity, to shape the outlines of evolutionary medicine, and to illustrate evolutionary medical problems using our experimental data. Data on genome-wide search for the signals of decanalization and adaptation in the human genome and on related biological processes and diseases are presented. Some hypotheses and concepts of evolutionary medicine may be productive for revealing the mechanisms of origin and dispersion of complex diseases and for pathogenetics of multifactorial diseases. One of such concepts is the hypothesis of decanalization of genome–phenome relationships under natural selection during modern human dispersion. Probably, the high frequency of alleles associated with complex diseases (and partially the high prevalence of diseases themselves) could be explained in the framework of the hypothesis. English translation of the paper published in Russian Journal of Genetics, 2016, Vol. 52, No. 7, is available ONLINE by subscription from:

Установление механизмов возникновения и распространения комплексных многофакторных заболеваний (МФЗ) в современных популяциях человека требует нового взгляда, новых подходов, новых гипотез и парадигм. Одним из таких перспективных подходов в понимании природы болезней человека является изучение заболеваний человека в эволюционном контексте. В отличие от классических подходов, ориентированных на прикладные вопросы о структуре и механизмах развития болезни, эволюционный подход шире, так как позволяет рассматривать происхождение, распространение и поддержание высокой частоты патологических фенотипов в популяциях. В настоящей статье мы попытались обобщить современные представления об эволюции генетического разнообразия человека, очертить контуры эволюционной медицины, проиллюстрировать эволюционно-медицинскую проблематику рядом современных концепций и собственными данными. Приводятся данные поиска сигналов деканализации и адаптации в масштабе всего генома человека и связанных с этими сигналами биологических процессов и заболеваний. Некоторые гипотезы и концепции эволюционной медицины могут быть продуктивными для выявления механизмов возникновения, распространения и патогенетики МФЗ. Одной из таких концепций является гипотеза канализации-деканализации геном-феномных отношений под действием естественного отбора в ходе расселения современного человека. Вероятно, высокая частота аллелей, ассоциированных с комплексными болезнями в некоторых популяциях человека (а отчасти и высокая частота самих болезней многофакторной природы), может быть рассмотрена и объяснена в рамках этой гипотезы.

Analysis of the prevalence of copy number variations of the CNTN6 gene, recently selected as a new candidate gene for intellectual disorders, was performed. Real-time PCR did not detect any change in the number of CNTN6 gene copies in a group of 200 patients with impaired intellectual development. However, taking into account our data from the previous aCGH analysis and published data, the overall frequency of microdeletions and microduplications of CNTN6 was estimated as 1: 265 (0.4%). The common phenotypic features of 40 patients with microdeletions and microduplications of CNTN6 appeared to be the autism spectrum disorders, developmental delay, intellectual disability, seizures, cognitive impairment, cardiological defects, and behavioral problems.

Проведен анализ распространенности вариаций числа копий гена CNTN6, выделенного недавно в качестве кандидатного для интеллектуальных расстройств. С помощью количественной ПЦР в режиме реального времени в группе из 200 пациентов с идиопатической умственной отсталостью и задержкой интеллектуального развития не обнаружено ни одного случая изменения числа копий гена CNTN6. С учетом описанных нами ранее пациентов и данных литературы оценена суммарная частота изолированных микроделеций и микродупликаций CNTN6, которая составила 1 : 265 (0.4%). При сравнительном анализе фенотипических особенностей пациентов с микроделециями и микродупликациями гена CNTN6, независимо от типа хромосомной мутации, выявлены расстройства аутистического спектра, задержка физического и психомоторного развития, умственная отсталость, снижение когнитивных функций, эпилептиформные припадки, кардиологические нарушения и поведенческие проблемы.

Genetic diversity of 60 X-chromosome single nucleotide polymorphisms (XSNPid panel) in populations of Siberian Tatars and Tuvinians is described. A close spectrum of allele frequencies and a low level of their genetic differentiation (G st = 0.021) is revealed. High discriminating power of the XSNPid panel in populations under study is demonstrated. The random matching probability (MP) of multilocus genotypes in males is 1.12 × 10–18 in Siberian Tatars and 7.77 × 10–16 in Tuvans. In females, MP is several orders of magnitude lower: 1.51 × 10–25 in Siberian Tatars and 1.83 × 10–23 in Tuvinians.

Описано генетическое разнообразие 60 X-хромосомных однонуклеотидных маркеров (панель XSNPid) в популяциях сибирских татар и тувинцев. Выявлена близость двух популяций по частотам аллелей и относительно низкий уровень их генетической дифференциации (GST = 0.021). Показан высокий дискриминационный потенциал панели XSNPid в исследованных популяциях. Вероятность случайного совпадения мультилокусных генотипов у неродственных мужчин (MP, matching probability) составляет 1.12 ? 10-18 у сибирских татар и 7.77 ? 10-16 у тувинцев. Для женщин этот показатель еще на несколько порядков ниже – 1.51 ? 10-25 у сибирских татар и 1.83 ? 10-23 у тувинцев.

The genomic architecture predisposed to the emergence of DNA copy number variation causing a new class of human chromosomal diseases—reciprocal microdeletion and microduplication syndromes— is reviewed in the paper. The molecular mechanisms of such chromosomal abnormalities are described. The problems of the interpretation of their clinical significance and genotype-phenotype correlations are discussed. The classification of phenotypes due to reciprocal chromosomal microdeletions and microduplications is shown. Published by 2015, reciprocal mutations associated with inherited and congenital human pathology and involving 58 chromosomal regions are summarized.

В обзоре рассматриваются особенности архитектуры генома, предрасполагающие к возникновению вариаций числа копий ДНК, лежащих в основе нового класса хромосомных болезней человека – синдромов реципрокных микроделеций и микродупликаций. Описаны молекулярные механизмы генерации таких микроструктурных хромосомных аномалий. Обсуждаются проблемы интерпретации их клинической значимости и построения гено-фенотипических корреляций. Представлена классификация фенотипов, обусловленных реципрокными микроделециями и микродупликациями хромосом. Проведена систематизация опубликованных по состоянию на 2015-й год случаев реципрокных мутаций, ассоциированных с наследственной и врожденной патологией у человека и затрагивающих 58 хромосомных регионов.

For identification of somatic mitochondrial DNA (mtDNA) mutations, the mtDNA major noncoding region (D-loop) sequence in blood samples and carotid atherosclerosis plaques from patients with atherosclerosis was analyzed. Five point heteroplasmic positions were observed in 4 of 23 individuals (17%). Only in two cases could heteroplasmy have resulted from somatic mutation, whereas three heteroplasmic positions were found in both vascular tissue and blood. In addition, length heteroplasmy in a polycytosine stretches was registered at nucleotide positions 303–315 in 16 individuals, and also in the 16184–16193 region in four patients. The results suggest that somatic mtDNA mutations can occur during atherosclerosis, but some heteroplasmic mutations may appear in all tissues, possibly being inherited.

С целью выявления соматических мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК) был проведен сравнительный анализ нуклеотидной последовательности главной некодирующей области (D-петли) мтДНК в образцах крови и атеросклеротических бляшек сонных артерий у пациентов с атеросклерозом. В исследованных образцах крови и бляшек выявлено пять точковых гетероплазмичных позиций у 4 индивидов из 23 (17%), при этом только в двух случаях гетероплазмия может быть результатом соматической мутации, а три гетероплазмичных позиции были обнаружены как в сосудистой ткани, так и в крови. Кроме того, описана гетероплазмия по длине полицитозинового тракта в участке 303–315 у 16 индивидов, а также в участке 16184–16193 – у 4 пациентов. Полученные данные указывают на вероятность возникновения соматических мутаций мтДНК при атерогенезе, но в то же время свидетельствуют, что значительная часть гетероплазмичных мутаций может быть характерной для всех тканей – возможно, унаследованной.

Oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD) is a hereditary neuromuscular disease with autosomal dominant and rarely with autosomal recessive inheritance types. This study included 50 patients with a clinical diagnosis of OPMD, 23 asymptomatic carriers of the mutation from 45 unrelated families, and 56 healthy relatives, as well as population samples of four ethnic groups of Yakutia: Yakuts, Evens, Evenks, Yukaghirs. It was found that the cause of OPMD development in all investigated families is the same increase in GCN repeats to 14 copies in the PABPN1 gene. The molecular structure of the (GCN)14 mutant allele is (GCG)10(GCA)3GCG. The genetic variability of ten SNPs at the OPMD locus was studied in patient families and population samples. The haplotypes of OPMD were determined by a segregation analysis technique and using the EM algorithm in the groups of patients, mutation carriers, and population samples. Only one haplotype of four SNPs (ATCG) linked with the (GCN)14 mutant allele was found in Yakuts and Russian patients and OPMD mutation carriers. Probably, this indicates the accumulation of mutations as a result of the founder effect.

Окулофарингеальная миодистрофия (ОФМД) - наследственное нервно-мышечное заболевание c аутосомно-доминантным и редко - с аутосомно-рецессивным типом наследования. В работе исследованы 50 больных с клиническим диагнозом ОФМД, 23 пресимптоматических носителя мутации из 45 неродственных семей и 56 здоровых родственников, а также популяционные выборки из четырех этнических групп Якутии: якуты, эвены, эвенки, юкагиры. Установлено, что причиной развития ОФМД во всех исследованных семьях является одинаковое увеличение GCN-повторов в гене PABPN1 до 14 копий. Мутантный аллель имеет структуру: (GCN)14 - (GCG)10(GCA)3GCG. В локусе ОФМД исследована генетическая вариабельность по 10 SNPs в семьях больных и в популяционных выборках. Методом сегрегационного анализа и с использованием ЕМ-алгоритма установлены гаплотипы локуса ОФМД в группах больных, у носителей мутации и в популяционных выборках. У якутов и русских, больных и носителей мутации ОФМД, обнаружен только один гаплотип по четырем SNPs (ATCG), сцепленный с мутантным аллелем (GCN)14. Вероятно, это свидетельствует о накоплении мутации в результате эффекта основателя.

The discovery of cell-free DNA in blastocoele fluid opens new perspectives for the development of preimplantation genetic diagnosis of human chromosomal and genetic diseases. In this review we analyzed the results of the first studies, which made it possible to evaluate the effectiveness of the application of a new source of biological material and showed a high degree of agreement between the results of molecular karyotyping with cell-free DNA and blastocyst cells. The results suggest the possibility of developing a noninvasive method of preimplantation genetic diagnosis, which may open a new round of progress in the field of assisted reproductive technologies and the genetics of early stages of human ontogenesis.