Mutations in three genes PSEN1, PSEN2, and APP are known to be a cause of familial forms of Alzheimer’s disease (AD). APOE gene polymorphism is a strong risk genetic factor for AD. We have evaluated allele and genotype frequency distribution of rs11136000 polymorphism in the clusterin (CLU) gene (or apolipoprotein J, APOJ) in the samples from three Russian populations and in AD patients. Genome-wide association studies in samples from several European populations have recently revealed the highly significant association of CLU gene with AD (p = 8.5 × 10−10). We found no differences in allele and genotype frequencies of rs11136000 between the populations from the Moscow, Ural, and Siberia regions. The allele frequencies are close to those in European populations. The genetic association analysis in cohort of AD patients and normal individuals (>500 individuals in each group) revealed no significant association of the rs11136000 polymorphism in CLU gene with Alzheimer’s disease in Russian populations. Although our results showed that the CLU gene polymorphism rs11136000 is likely not a major genetic factor for the common form of Alzheimer’s disease, the data do not rule out the possibility of a modest effect of CLU and interaction between CLU and APOE genotypes in etiology of Alzheimer’s disease.

К настоящему времени известны три гена (PSEN1, PSEN2, APP), мутации в которых вызывают семейные формы болезни Альцгеймера, и ген аполипопротеина Е (АРОЕ), полиморфизм которого рассматривается как строгий фактор риска болезни Альцгеймера. Мы оценили распределение частот и генотипов полиморфизма rs11136000 в гене кластерина CLU (или аполипопротеина J, APOJ) в популяциях из трех российских регионов, а также при болезни Альцгеймера. В недавнем полногеномном анализе ассоциаций с использованием выборок из нескольких европейских популяций получен высокий уровень значимости ассоциации rs11136000 с болезнью Альцгеймера (р = 8.5 ? 10-10). Нами показано, что частоты встречаемости аллелей и генотипов данного полиморфизма в гене CLU практически одинаковы в популяциях из московского, уральского и сибирского регионов России и примерно соответствуют частотам в европейских популяциях. Анализ генетических ассоциаций с использованием обширной выборки пациентов с болезнью Альцгеймера и контрольной выборки (более 500 человек в каждой группе) не выявил строгой статистически значимой ассоциации данного полиморфного маркера в гене CLU с развитием болезни Альцгеймера в российских популяциях. Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что полиморфизм rs11136000 в гене CLU, по всей видимости, нельзя рассматривать как главный фактор риска распространенных форм болезни Альцгеймера в российских популяциях. Однако нельзя исключить возможности умеренного вклада этого полиморфизма и взаимодействия генотипов генов CLU и АРОЕ в развитие болезни Альцгеймера.

We tested the association of deletion polymorphism in the GSTT1 and GSTM1 genes for glutathione S-transferases and the A313G single-nucleotide polymorphism in the GSTP1 gene with cirrhosis morbidity and 4-year survival rate among residents of the Tomsk region, West Siberia. The homozygous deletion of the GSTM1 gene (null genotype) proved to be a protective factor against alcoholic and mixed (viral and alcoholic) liver cirrhosis. The frequency of this genotype in patients of the combined group having cirrhosis of any etiology was 39.2%, in patients with alcoholic cirrhosis it was 39.0%, and in patients with mixed cirrhosis it was 34.2%. This genotype was much more frequent among patients of the control group: 64.6%. The GSTM1 null genotype and the GSTP1 A313G polymorphic variant correlated with survival rate. The survivors had a higher GSTM1 null genotype frequency than the dead patients, 46.6 and 30.2%, respectively; a higher frequency of the GSTP1 AA genotype, 63.1 and 40.5%; and a lower frequency of the GSTP1 AG (A313G) genotype (31.1 and 51.2%). The survival rate in patients with the GSTP1 AA genotype was 2.5 times as high as in GG or AG genotype carriers. In patients with the GSTM1 null genotype, the survival rate was twice as high as in patients without the deletion. The 4-year fatal case probability in patients having the heterozygous GSTP1 AG genotype was 2.3 times higher than in patients with the homozygous AA or GG genotypes.

Изучена ассоциация делеционного полиморфизма генов глутатион-S-трансфераз GSTT1 и GSTM1 и однонуклеотидного полиморфизма A313G гена GSTP1 с заболеваемостью циррозом печени (ЦП) и выживаемостью больных в течение 4-летнего периода наблюдения. Исследование проведено на группе больных, проживающих в городе Томске и Томской области. Показано, что “нулевой” генотип гена GSTM1 является протективным фактором развития ЦП алкогольной и смешанной (вирусы гепатита C и B, алкоголь) этиологии. Частота “нулевого” генотипа гена GSTM1 в объединенной группе больных ЦП (без разделения по этиологическому фактору) составляет 39.2%, у больных алкогольным циррозом – 39% и при заболевании смешанной этиологии (HCV или HBV + алкоголь) – 34.2%, что значительно ниже, чем в контрольной группе (64.6%). Выявлено, что делеционный полиморфизм гена GSTM1 и вариант A313G гена GSTP1 коррелируют с выживаемостью больных ЦП. Так, частота “нулевого” генотипа GSTM1 в группе выживших больных выше (46.6%), чем в группе умерших (30.2%). Кроме того, в группе выживших частота генотипа АА гена GSTP1 выше, а генотипа AG ниже по сравнению с умершими за тот же период (63.1 против 40.5 и 31.1% против 51.2% соответственно). Выживаемость больных ЦП за 4-летний период в 2.5 раза выше у носителей генотипа АА гена GSTP1, чем у носителей GG и AG генотипов, и в 2 раза выше у пациентов с “нулевым” GSTM1 генотипом по сравнению с носителями этого гена. Вероятность летального исхода в течение 4 лет у гетерозигот AG (A313G) гена GSTP1 в 2.3 раза выше, чем у носителей гомозиготных генотипов AA и GG.

Polymorphic markers were studied in mitochondrial DNA and the nuclear POLG1 gene, coding for mitochondrial DNA polymerase γ. Their frequencies were compared between healthy individuals and patients with arterial hypertension, as well as between patients with and without left ventricular hypertrophy. The healthy group was found not to be clearly dominated by the C allele of MspI polymorphism in POLG1. Mitochondrial haplogroup H was more frequent (OR = 0.42; 95%CI 0.17–0.98; p = 0.043) in patients without left ventricular hypertrophy than in patients having this complication. Haplogroup T was more often detected in patients with left ventricular hypertrophy (OR = 6.16; 95%CI 1.17–9.74; p = 0.018). This result suggests the implication of mitochondrial DNA in hereditary susceptibility to cardiovascular diseases.

Изучено влияние полиморфных вариантов митохондриальной ДНК (мтДНК) и гена POLG1 митохондриальной ДНК-полимеразы на развитие и течение эссенциальной гипертензии. Сравнение полиморфизма этих локусов в группах больных артериальной гипертонией и здоровых лиц, а также в группах больных артериальной гипертонией с гипертрофией левого желудочка и без этой патологии не выявило статистически значимых различий в распределении аллеля C MspI-полиморфизма гена POLG1. Выявлена более высокая частота гаплогруппы Н мтДНК в группе больных без гипертрофии левого желудочка по сравнению с группой, имеющей это осложнение (OR = 0.42; 95%CI 0.17–0.98; р = 0.043). Отмечено накопление гаплогруппы Т мтДНК в группе больных с гипертрофией левого желудочка (OR = 6.16; 95%CI 1.17–9.74; р = 0.018). Полученные результаты позволяют предположить, что полиморфизм митохондриального генома вовлечен в формирование предрасположенности к гипертрофии левого желудочка при артериальной гипертензии. Ключевые слова: артериальная гипертония, гипертрофия левого желудочка, анализ ассоциаций, многофакторные заболевания, мтДНК, ген POLG1.

Риски, связанные с воздействием ионизирующего излучения на человека в условиях профессиональной деятельности, остаются предметом пристального внимания. При этом особое значение имеет слабо изученное действие ионизирующего излучения на частоту числовых хромосомных нарушений в соматических клетках человека. Целью настоящего исследования явилась характеристика механизмов радиационно-индуцированной анеуплоидии при воздействии инкорпорированного плутония-239 (239Pu) в соматических клетках работников ядерно-химического производства. Впервые обнаружены значимые различия между группой индивидов с инкорпорированным 239Pu и контрольной группой по частоте анеуплоидии по хромосомам 2, 7, 8, 12 и Y. Установлено, что основным механизмом возникновения анеуплоидии при воздействии инкорпорированного 239Pu является хромосомное нерасхождение.

Demographic and clinical genetic parameters used for simulation modeling of the prevalence of spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1) in Yakut populations are described. Demographic parameters of simulated populations and the clinical genetic characteristics of carriers of the SCA1 mutant allele in them have been compared with actual data on Abyisky and Ust-Aldansky uluses of the Republic of Sakha (Yakutia). The results of a series of simulation experiments (without migration or spontaneous mutagenesis) agree with the conclusion that the high prevalence of rate of spinocerebellar ataxia type 1 in Yakut populations may be maintained because of their specific demographic structure. Prediction of the disease prevalence has shown that it will take about 1290 years for natural selection to eliminate the mutation from the population. If medical genetic counseling (MGC) is offered to 1% of the carriers of the mutation, this period will be reduced to 200 years.

Описаны демографические и клинико-генетические параметры, использованные для имитационного моделирования распространения спиноцеребеллярной атаксии I типа в якутских популяциях. Проводится сравнительный анализ демографических показателей населения и клинико-генетических характеристик носителей мутантного аллеля гена SCA1, полученных в смоделированных популяциях, с реальными данными по Абыйскому и Усть-Алданскому улусам Республики Саха (Якутия). Серия имитационных экспериментов (без миграций и без спонтанного мутагенеза) не противоречит выводу, что высокий уровень заболеваемости спиноцеребеллярной атаксией I типа в популяциях Якутии может поддерживаться за счет особенностей их демографической структуры. Прогноз распространения заболевания показывает, что для элиминации мутации из популяции за счет естественного отбора понадобится около 1290 лет. При оказании медико-генетической помощи 1% носителей мутации этот период сокращается до 200 лет.

Rural and urban settlements of the Republic of Sakha (Yakutia) are characterized by intense marriage migrations: both indigenous residents of different uluses (districts) of the republic (7–30%) and migrants from outside Yakutia (7–29%) contract marriages in five administrative centers analyzed in this respect. All the populations studied are characterized by a wide geographic range of the birthplaces of persons contracted marriages there (from 14 to 24 uluses of Yakutia), without any predominant migration flow from one district to another. The proportion of homolocal marriages among indigenous ethnic groups (Evenks, Evens, and Yukagirs) is as high as 75–100%; this proportion among Yakuts varies from 26 to 68%; heterolocal marriages are more characteristic of Russian immigrants (41–95%). Positive assortative marriages among persons with the same birthplaces have been found in all populations except for Momsky ulus.

Для сельских и городских населенных пунктов (обследовано 5 административных центров) Республики Саха (Якутия) характерны интенсивные брачные миграции: среди вступивших в брак регистрировались как уроженцы различных улусов республики (от 7 до 30%), так и мигранты из-за пределов Якутии (7–29%). Все обследованные популяции характеризуются широкой географией мест рождения супругов (от 14 до 24 улусов) при отсутствии направленных (преимущественных) миграционных потоков из одного района в другой. Показано высокое распространение гомолокальных браков среди коренных этнических групп (эвенки, эвены, юкагиры) – от 75 до 100%; доля гомолокальных браков среди якутов варьировала от 26 до 68%; для пришлого населения (русские) более характерно заключение гетеролокальных браков (41–95%). В большинстве обследованных популяций выявлена положительная брачная ассортативность по местам рождения женихов и невест (исключением явился Момский улус).

The population dynamics and changes in the sex and age structure of the Shor populations of four rural district municipalities of Tashtagolskii raion of Kemerovo oblast (Kyzyl-Shorskii, Ust-Anzasskii, Ust-Kolzasskii, and Ust-Kabyrzinsskii) with time have been analyzed. The Shor populations have been found to have contained a high proportion of people under 18 years of age during two periods, 1940–1955 and 1970–1975 (38.12–46.38 and 40.98–54.97%, respectively). However, the population reproduction pattern changed into the “reduced” one in all the municipalities studied by the early 2000s. Although there are some regional variations, a common trend towards rural population aging has formed: the man age in the Tashtagolskii raion population has increased by 7.52 and 6.94 years for men and women, respectively, during two generations; the natural sex ratio has been disturbed in both the prereproductive and reproductive populations. The total population size and effective reproductive size have decreased in three out of the four rural subpopulations studied.

Представлены результаты анализа динамики численности и половозрастной структуры шорского населения четырех сельских территориальных управлений Таштагольского района Кемеровской области – Кызыл-Шорского, Усть-Анзасского, Усть-Колзасского, Усть-Кабырзинского. Для шорских популяций показана высокая доля лиц в возрасте до 18 лет в двух временных периодах – 1940–55 гг. и 1970–75 гг. (38.12–46.38% и 40.98–54.97% соответственно), но к началу 2000-х годов наблюдается смена типа воспроизводства на “суженный” в населении всех изученных территориальных управлений. Несмотря на территориальные вариации, наметилась общая тенденция – старение сельского населения: средний возраст в целом по району за два поколения увеличивается у мужчин на 7.52, у женщин на 6.94 года; нарушено естественное соотношение полов в дорепродуктивной и репродуктивной части популяции. В трех из четырех исследованных сельских субпопуляций показано снижение общей численности и эффективно-репродуктивного объема.

A simulation model has been developed for predicting the distribution of trinucleotide repeat expansion diseases in human populations. The interface of the software used to run this model presents the options for simulating natural reproduction of a population, with the population demographic parameters taken into account, and for simulating the appearance of a dynamic mutation in populations, transmission of the mutant gene from parents to offspring, and the effect of the phenotypic expression of the disease (the patients’ life expectancy and birthrate) on the transmission of the mutant allele in the patients’ families and its accumulation in the population.