Аутосомные моносомии представляют тяжелую форму геномного дисбаланса, обусловливающую элиминацию зародышей человека уже на доимплантационных этапах развития. Они, как правило, являются очень редкими находками в материале спонтанно абортированных эмбрионов и плодов. Проведено молекулярно-цитогенетическое исследование кариотипа клеток 60 спонтанных абортусов I триместра беременности, в культурах которых была отмечена клеточная дегенерация либо полное отсутствие клеточной пролиферации, в результате чего клетки не могли быть исследованы с помощью стандартного метафазного анализа. У зародышей была выявлена неожиданно высокая частота мозаичных вариантов моносомий по хромосомам 7, 15, 21 и 22, составившая 19% от всех обнаруженных хромосомных нарушений. Летальные формы моносомий по хромосомам 7 и 15 у человека выявлены впервые, поскольку они не обнаруживаются у спонтанных абортусов при проведении стандартных цитогенетических исследований. Предложена гипотеза, объясняющая возможность прохождения зародышами с мозаичными формами аутосомных моносомий ранних этапов постимплантационного развития. Выявлены отличия в механизмах возникновения, межтканевой локализации и фенотипических эффектах клеток с моносомиями по разным аутосомам набора. Показано, что моносомии по хромосомам 7, 15, 21 и 22 в мозаичном состоянии с нормальной клеточной линией могут быть совместимы с ранними этапами постимплантационной дифференцировки цитотрофобласта. Преимущественная компартментализация клеток с моносомией по хромосомам 21 и 22 в экстраэмбриональной мезодерме, производной эпибласта, может являться критическим фактором, обусловливающим невозможность нормального морфогенеза эмбриональных структур.

Изучен полиморфизм микросателлитных локусов DXS548 и FRAXAC, ассоциированных с геном FMR1, а также частоты гаплотипов этих локусов у здоровых лиц и больных с синдромом ломкой Х-хромосомы Западно-Сибирского региона России. Показано, что распределение аллелей данных локусов различается в Х-хромосомах с нормальным и мутантным геном FMR1, а частоты гаплотипов DXS548-FRAXAC1 в нормальной популяции Западной Сибири отличаются от популяций Западной Европы и Китая. В Х-хромосоме лиц контрольной группы не выявлен гаплотип 50-42, характерный для промежуточных нестабильных аллелей гена FMR1. Наиболее частым гаплотипом у здоровых индивидов в сибирской популяции является гаплотип 40-38, а у больных — 42-36. В Х-хромосомах с мутантным геном FMR1 суммарная частота двух гаплотипов (42-36 и 50-42) оказалась в 6раз выше, чем в нормальной популяции (58% против 9,3%). Полученные данные могут свидетельствовать о том, что большинство больных с синдромом ломкой Х-хромосомы в Сибири является потомками двух родоначальников мутантного гена FMR1 европеоидного происхождения.

Под зпигенетической изменчивостью понимается изменение экспрессии генов без нарушения первичной последовательности нуклеотидов в ДНК. Исследования последних лет убедительно показали, что основным эпигенетическим модификатором генома является метилирование ДНК, определяющее взаимодействие между ДНК и белками, распознающими модифицированные основания, и регулирующее экспрессию генов через механизм компактизации-декомпактизации хроматина. Благодаря вариабельным эпигенетическим сигналам, записанным в виде специфических рисунков метилирования генома разных клеток организма, его генетически идентичные клетки в ходе развития приобретают разные фенотипы и функции. Нарушения эпигенетической маркировки генома связаны с возникновением особого класса наследственных болезней человека — эпигенетических болезней. В статье представлена собственная классификация этих заболеваний и дано их краткое описание.

The A2350G polymorphism of exon 17 of the angiotensin I-converting enzyme gene (ACE) and the A1166C polymorphism of the 3′-untranslated region (3′-UTR) of the angiotensin II type 1 receptor gene (AGTR1) were tested for association with left ventricular hypertrophy (LVH) in patients with essential hypertension (EH) or arterial hypertension (AH) combined with diabetes mellitus type 2 (DM2). The patients with EH or AH + DM2 did not differ significantly in ACE or AGTR1 allele or genotype frequencies from healthy subjects. Both polymorphisms were associated with LVH in EH. AGTR1 allele 1166C was more frequent in patients with LVH than without (33.6 vs. 20.7%) and affected the left ventricular mass index (LVMI) in patients with EH (p = 0.007). The frequency of ACE allele 2350G in EH patients with LVH was 1.5 times higher, and that of genotype GG was 3.5 times higher, than in patients without LVH. LVMI differed significantly (p = 0.002) between patients with different ACE genotypes, being maximum in homozygotes GG and minimum in homozygotes AA. Thus, AGTR1 allele 1166C and ACE allele 2350G were identified as predisposing to LVH in EH. The two polymorphisms were not associated with the incidence or severity of LVH in patients with AH and DM2.

Приведены результаты изучения взаимосвязи полиморфизма A2350G в экзоне 17 гена ангиотензин-I-превращающего фермента (АСЕ) и А1166С в 3'-нетранслируемой области гена рецептора ангиотензина II первого типа (AGTR1) с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) у больных с эссенциальной гипертонией (ЭГ) и артериальной гипертонией (АГ) в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Больные с ЭГ и АГ в сочетании с СД2 не отличаются по частотам аллелей и генотипов изученных полиморфных вариантов от контрольной группы здоровых индивидов. Вместе с тем, обнаружена ассоциация обоих генетических маркеров с ГЛЖ при эссенциальной гипертонии: аллель 1166С гена AGTR1 достоверно чаще встречается у больных с ГЛЖ (33.6% против 20.7% у больных без ГЛЖ). Данный вариант AGTR1 определяет и величину индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) у пациентов с ЭГ (р = 0.007). Аллель 2350G гена АСЕ встречается в 1.5 раза, а генотип GG - в 3.5 раза чаще в подвыборке больных с ГЛЖ при ЭГ, чем без ГЛЖ; ИММЛЖ статистически значимо (р = 0.002) отличается у носителей разных генотипов - от максимального у пациентов с генотипом GG до минимального у гомозигот АА. Таким образом, наличие аллелей 1166С гена AGTR1 и 2350G гена АСЕ может рассматриваться как предрасполагающий фактор для развития ГЛЖ при эссенциальной гипертонии. У больных, имеющих сочетание АГ с СД2, не выявлено достоверно значимых ассоциаций исследованных полиморфных вариантов с наличием и степенью развития ГЛЖ. Это может указывать на существование иной структуры генетической компоненты, определяющей подверженность к развитию ГЛЖ при различных причинах, ее вызывающих.

The review considers the results of genome research on the Russian program Human Genome carried out in the Institute of Medical Genetics (Tomsk) since 1990. The three major fields were molecular cytogenetics and chromosomal disorders, genomics of Mendelian and common diseases, and ethnogenomics of the North Asian population. Several human genes were cytogenetically mapped, and numerical and structural abnormalities associated with human diseases were studied by fluorescence hybridization. Procedures of DNA diagnosis were developed for 15 hereditary diseases. New data were obtained on the genetic heterogeneity of idiopathic hypertrophic cardiomyopathy. The genetic bases of multifactorial (atopic bronchial asthma) and infectious (tuberculosis) diseases were analyzed. The North Eurasian population (41 local populations of 21 ethnic groups) was tested for genetic diversity with numerous genetic markers, including Y-chromosomal haplotypes, autosomal microsatellites, and polymorphic Alu insertions.

Молекулярная биология. 2004. Т. 38. № 1. С. 129-138.

В статье дан краткий обзор результатов геномных исследований, проводимых НИИ медицинской генетики ТНЦ CO РАМН с 1990 года в рамках отечественной программы “Геном человека”. Итоги структурированы по трем направлениям исследований: молекулярная цитогенетика и хромосомные болезни; геномика менделриующих и широко распространенных заболеваний; этногеномика населения Северной Азии. Представлены данные по молекулярно-цитогенетическому картированию ряда генов человека, результаты анализа числовых и структурных хромосомных нарушений в патологии человека с помощью технологии флуоресцентной гибридизации. Описаны подходы к ДНК-диагностике 15 наследственных болезней. Представлены новые данные о генетической гетерогенности идиопатической гипертрофической кардиомиопатии. Исследованы генетические основы многофакторных болезней (атопическая бронхиальная астма) и инфекционных болезней (туберкулез). Представлены результаты исследования генетического разнообразия населения Северной Евразии (40 популяций, принадлежащих к 21 этнической группе) по некоторым генетическим маркерам, включая гаплотипы Y-хромосомы, аутосомные микросателлитные локусы и полиморфные инсерции мобильного генетического элемента Alu.

Three Russian populations of Siberia were examined for allele and genotype frequency distributions of two alcohol dehydrogenase genes, ADH1B (exon 3 polymorphism A/G detectable with MslI) and ADH7 (intron 5 polymorphism G/C detectable with StyI). No interpopulation or sex difference in allele frequencies was revealed. Allele ADH1B*G (+ MslI, A2) was rare (3.6–7.5%); the frequency of the “mutant” ADH7 allele (–StyI, B2) was 46.02% in the total sample (N = 339). The genotype frequencies obeyed the Hardy–Weinberg equilibrium and the alleles were in linkage equilibrium in each population. Frequency of ADH7 allele B2 increased beyond 40 years of age in the total sample (by 11%, P = 0.001) and in the Tomsk population (by 9%, P= 0.017). The ADH1B and ADH7 polymorphisms had no effect on the antioxidant activity (AOA), which was inferred from the ability of serum to reduce the yield of thiobarbituric acid-reactive species in the Fe2+–lecithin system. In the Tomsk population, carriers of AHD1B allele A2 showed a significant increase in very low density lipoproteins (by 9.95%, P = 0.045) and a near significant increase in systolic pressure (by 6.8%, P = 0.068) and serum triglycerides (by 6.16%, P = 0.058).

Изучено распределение аллелей и генотипов двух генов алкогольдегидрогеназ ADH1B (полиморфизм A/G в экзоне 3, выявляемый рестриктазой Ms/I) и ADH7 (полиморфизм G/C в интроне 5, выявляемый рестриктазой Styl) в трех русских популяциях сибирского региона. Выявлено отсутствие межпопуляционных и межполовых различий по частотам этих аллелей. Аллель ADH1B*G (+Ms/I, A2) встречается с низкой частотой (3.6-7.5%), частота “мутантного” аллеля ADH7 (-Styl, В2) в общей выборке трех популяций (n = 339) составила 46.02%. Частоты аллелей этих генов в популяциях удовлетворяют равновесию Харди-Вайнберга и равновесию по сцеплению. В общей популяции и среди жителей г. Томска (n = 113) обнаружено повышение частоты аллеля В2 ADH7 (на 11 и 9%, P = 0.001 и Р = 0.017 соответственно) в старшей возрастной группе (после 40 лет). Не обнаружено влияния полиморфных аллелей генов ADH7 и ADH1B на антиоксидантную активность, оцененную по способности плазмы крови снижать выход продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой в модельной системе “ионы Fе 2+-лецитин”. В выборке г. Томска у носителей аллеля A2 ADH1B выявлено статистически значимое снижение содержания сывороточных липопротеинов очень низкой плотности (на 9.95%, Р = 0.045) и близкое к статистически значимому понижение систолического давления (на 6.80%, Р = 0.068) и содержания триглицеридов в сыворотке крови (на 6.16%, Р = 0.058).

Medical genetic study of the population of Altai Republic (Russia) has been performed. The population sample comprises 203  148 subjects, including 59  196 Altaians, 134  972 Russians, and 8980 Kazakhs. For each nosological group, the loads of Mendelian pathology with different modes of inheritance and their prevalence rates in urban and rural populations have been determined. Thirty-six autosomal dominant (AD) diseases have been found in a total of 121 subjects, with hereditary syndromes being the most prevalent. Autosomal recessive (AR) pathology is represented by 24 diseases found in 158 subjects, with metabolic disorders being the most prevalent; and X-linked pathology, by four diseases in nine subjects. The prevalence rate has been calculated for each nosological form in the district where it has been found. The loads of AD, AR, and X-linked pathologies in the urban population were, respectively, 2.98 and 9.62 per 1000 people and 0.56 per 1000 men in Altaians; 0.86 and 0.94 per 1000 people and 0.23 per 1000 men in Russians; 0.34 and 1.16 per 1000 people in Kazakhs. In the rural population, the genetic load has been calculated for each district. The spectrum of hereditary pathology in the populations studied is described.

В статье представлены результаты ме дико-генетического исследования населения Республики Алтай. Численность обследованного населения составила 203148 человек, из них 59196 - алтайцы, 134972 - русские и 8980 - казахи. Для каждой нозологической группы определена отягощенность менделирующей патологией с определенным типом наследования и разных по территориальному распределению: город, село. Выявлено 36 нозологических форм аутосомно-доминантных (АД) заболеваний (больных - 121), из которых чаще встречалась группа наследственных синдромов. Аутосомно-рецессивная (АР) патология представлена 24 нозологическими формами (158 больных). Наиболее распространенной оказалась группа нарушений обмена веществ. Х-сцепленная патология представлена четырьмя нозологическими формами (9 больных). Распространенность рассчитана для каждой нозологической формы в том районе, где она была выявлена. Отягощенность аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной, Х-сцепленной патологией в городском населении составила соответственно: у алтайцев 2.98,9.62 на 1000 человек, 0.56 на 1000 мужчин; у русских 0.86,0.94 на 1000 человек, 0.23 на 1000 мужчин; у казахов 0.34,1.16 на 1000 человек. Для сельского населения отягощенность рассчитана для каждого отдельного района. Описан спектр наследственной патологии в исследуемых популяциях.

A retrospective epidemiological study has been performed using the data from healthcare institutions of the city of Gorno-Altaisk, Altai Republic, Russia for the period from 1983 to 2001. Congenital malformations (CMFs) have been studied in newborns, infants that died at ages under one year, and fetuses after 22 weeks of gestation. The most frequent malformations are those of the musculoskeletal and cardiovascular systems and multiple malformations, which account for 37.68, 18.22, and 8.9% of all congenital malformations, respectively. Their frequencies are 7.38, 3.57, and 1.74‰, respectively. The frequency of congenital malformations subject to registration by the national system of CMF monitoring of the Russian Federation (21 malformation forms) is 6.08 per 1000 births and varies from 8.59 to 21.24. The frequency of the Down syndrome is 0.93 per 1000 births; it did not vary significantly during the period studied. The frequency of limb reduction deformities in the urban population of Altai Republic (0.32 per 1000 births) is higher than in other Siberian regions, including the cities of Kyzyl (Tyva Republic) and Tomsk and the Nyurba and Ust-Aldan uluses of Sakha Republic (Yakutia).

Представлены результаты ретроспективного эпидемиологического исследования, проведенного по материалам медицинских учреждений г. Горно-Алтайск (Республика Алтай) за период с 1983 по 2001 г. Среди врожденных пороков развития (ВПР), выявляемых у новорожденных, умерших детей в возрасте до 1 года, плодов с 22 нед эмбрионального развития, преобладают пороки костно-мышечной системы (37.68%), их частота на 1000 рождений составляет 7.38%с, сердечно-сосудистой системы - 18.22% (3.57%с), множественные ВПР - 8.9% (1.74%о). Уровень аномалий развития, подлежащих учету согласно системе мониторинга ВПР в Российской Федерации (21 нозологическая форма ВПР), составил 6.08 на 1000 рождений и варьировал от 8.59 до 21.24. Частота синдрома Дауна равнялась 0.93 на 1000 рождений и в течение всего периода статистически значимо не изменялась. В городской популяции Республики Алтай зарегистрирована высокая частота редукционных пороков конечностей (0.32 на 1000 рождений) по сравнению с другими территориями Сибири: г. Томск, г. Кызыл (Тыва), Нюрбинский и Усть-Алданский улусы (Якутия).

The enzyme methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) catalyzes synthesis of 5′-methylenehydrofolate, which is the methyl donor for the conversion of homocysteine to methionine. According to the numerous literature data, polymorphic variant of the MTHFR-encoding gene, C677T, is associated with hyperhomocysteinemia, vascular pathologies, neural tube defects, dementia, perinatal mortality, mental disorders, long-term neurodegenerative disorders, lens displacement, arachnodactyly, and venous thromboses. The present study was focused on the analysis of the C677T polymorphism (missence mutation leading to the replacement of cytosine by thymine at position 677) of the MTHFR gene in three indigenous populations of the Republic of Sakha (Yakutia), living in the settlements of Cheriktei, Byadi, and Dyupsya. Comparison of the genotype and allele frequencies revealed no substantial differences between the three Yakut populations, as well as between Yakuts and other Mongoloid ethnic groups.