The distribution of the allele and genotype frequency for the TOMM40 gene polymorphic variants rs741780, rs157580, rs1160985, rs2075650, and rs8106922 was analyzed in a sampling of ethnic Russians from the city of Kemerovo. The study of the structure of linkage disequilibrium in terms of five studied polymorphic variants showed the presence of a haplotype block 2 Kb in length, which includes three polymorphic variants, i.e., rs741780, rs1160985, and rs8106922. The differences in the frequencies of alleles and genotypes in terms of the polymorphic rs2075650 and rs157580 variants between ethnic Russians from the city of Kemerovo and other European populations were detected. It was discovered that polymorphic variants of TOMM40 rs741780, rs1160985, and rs8106922 are associated with serum triglyceride concentrations. In men, the polymorphic variant rs2075650 is associated with low-density lipoprotein cholesterol levels. In women, the polymorphic variant rs741780 is associated with diastolic blood pressure levels.

Умственная отсталость – чрезвычайно гетерогенное заболевание, как с генетической, так и с клинической точек зрения. В большинстве случаев ее диагностика по-прежнему остается основанной на клиническом обследовании пациента и не включает молекулярно-генетическое тестирование. Получение новых знаний о наследственных причинах умственной отсталости и улучшение ее диагностики за счет применения современных высокопроизводительных геномных технологий явились основными целями исследовательского проекта «Улучшение диагностики умственной отсталости у детей в Центральной Восточной Европе и Центральной Азии через генетическую характеристику, биоинформатику и статистику» (CHERISH), выполненного при поддержке 7 Рамочной программы Европейского союза в 2009–2012 гг. научными коллективами 9 европейских стран, включая Россию. В настоящей статье представлена информация о данном проекте и его основных результатах.

В ранее проведенных нами исследованиях на лимфоцитах периферической крови человека был обнаружен феномен сниженной эффективности репарации двунитевых разрывов ДНК в ответ на воздействие импульсно-периодическим рентгеновским излучением в малых дозах. Одним из объяснений наблюдаемого феномена может являться наличие в клетке порога активации систем антиокислительной защиты и систем репарации радиационно-индуцированных двуните-вых разрывов ДНК, достижение которого является необходимым условием для запуска и эффективного функционирования систем репарации. В связи с этим для анализа влияния уровня активных форм кислорода на эффективность репарации двунитевых разрывов ДНК был проведен эксперимент по оценке уровня фокусов белка yH2AX после воздействия импульсно-периодическим рентгеновским излучением на лимфоциты периферической крови человека, необработанные и предварительно обработанные 10 мкМ H 2O 2. Было установлено, что добавление 10 мкМ H 2O 2 незначительно повышает уровень фокусов белка yH2AX, но не влияет на радиочувствительность клеток. Также не было обнаружено значимых различий между долями репарированных двунитевых разрывов ДНК в предварительно обработанных и необработанных 10 мкМ H 2O 2 лимфоцитах. В связи с высокой вариабельностью результатов между донорами можно предположить, что эффекты воздействия зависят от индивидуальных особенностей.

Внедрение современных молекулярно-цитогенетических технологий в иссле-довательскую и диагностическую практику предоставляет беспрецедентные возможности для высокоразрешающего молекулярного кариотипирования в различных областях клинической цитогенетики. В настоящей работе представлены данные о спектре хромосомного дисбаланса и CNV-полиморфизме при наиболее тяжелой форме нарушений раннего эмбрионального развития (анэмбрионии), полученные с использованием матричной сравнительной геномной гибридизации (aCGH) на ДНК-микрочипах высокого разрешения. Проведен анализ генного состава участков хромосом, затронутых микроделециями и микродупликациями. Обсуждаются возможности, ограничения и перспективы применения технологии aCGH для идентификации генетических причин потерь беременности на ранних сроках.

Аномалии метилирования ДНК играют значительную роль в возникновении и развитии онкологических заболеваний. В связи с этим возникает необходимость в изучении данных аберраций для более полного понимания патогенеза злокачественной трансформации. Для этого нужны адекватные и объективные методы исследования. В литературном обзоре представлены основные методы исследования метилирования ДНК, а также оценены возможности их применения для выявления различных типов эпигенетических аномалий.

Выполненное исследование позволило выявить значительную неоднородность группы люминального А типа рака молочной железы, проявляющуюся различиями взаимосвязи частоты лимфогенного метастазирования с морфологическими и молекулярнобиологическими параметрами первичного опухолевого узла. Частота возникновения регионарных метастазов оказалась связанной с наличием микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте инвазивного протокового рака и с его фенотипическим разнообразием только у больных, находящихся в менопаузе. Это может свидетельствовать о различиях в патогенезе опухолевого процесса у больных с разным состоянием менструальной функции даже в пределах одной молекулярно-генетической группы опухолей. Важно подчеркнуть, что различные варианты клинического поведения люминального рака типа А сопряжены с морфологическими параметрами опухоли, что делает легкодоступным получение дополнительной информации при гистологическом исследовании биопсийного материала для прогнозирования течения этой формы рака молочной железы.

Разработаны источники, способные генерировать импульсно-периодическое рентгеновское излучение (ИПРИ) в наносекундном диапазоне с возможностью изменения частоты повторения импульсов и дозы за импульс. Целью настоящего исследования стал анализ воздействия ИПРИ на уровень двунитевых разрывов ДНК в опухолевых и нормальных клетках человека в условиях in vitro. Для оценки уровня двунитевых разрывов ДНК и эффективности их репарации использовался метод анализа флуоресцентных фокусов белков репарации ДНК γH2AX и 53BP1 в клетках опухолевой линии MOLT-4, имеющей лимфобластное происхождение, после воздействия ИПРИ в условиях in vitro. Наибольший уровень фокусов γH2AX и 53BP1 через 18 ч после воздействия, являющийся маркером эффективности репарации ДНК, в клетках линии MOLT-4 отмечался при воздействии ИПРИ с частотой повторения импульсов 8 имп./с, при которой ранее в лимфоцитах наблюдалось наименьшее количество двунитевых разрывов ДНК. Полученные результаты указывают, что использование ИПРИ с различными частотами повторения импульсов может позволить дифференцированно воздействовать на опухолевые клетки, незначительно повреждая при этом нормальные клетки человека.

Болезнь Крона (БК) и туберкулез (ТБ) имеют сходные патогенетические механизмы, что предполагает также общность генетической компоненты подверженности этим болезням. Для обоснования этого предположения у русских Томской области и коренного населения Республики Тувы проведен анализ ассоциации ТБ с полиморфными вариантами генов, связанных по данным полногеномных исследований с БК. У русских впервые обнаружены статистически значимые ассоциации ТБ с полиморфизмами rs2872507 ( ORMDL3 ), rs3810936 ( TNFSF15 ), rs10192702 ( ATG16 L1 ), rs9286879 (1q24.3), rs10507523 (13q14.11). У тувинцев связь с заболеванием выявлена для полиморфных вариантов rs1407308 ( TNFSF15 )и rs1736135 (21q21.1). Обнаруженные ассоциации генных маркеров с заболеванием могут быть обусловлены функциональной ролью кодируемых белков и их патогенетическим влиянием на иммунные реакции, связанные с развитием инфекции. Таким образом, изучение полиморфизма генов, влияющих на развитие БК, позволило обнаружить новые гены-кандидаты подверженности ТБ.

Наследственные заболевания вносят существенный вклад в уровень здоровья популяций человека, который, по некоторым оценкам, достигает 20 %. Поэтому исследование количественных и качественных характеристик груза наследственных болезней и механизмов его формирования в различных регионах страны представляется достаточно важной и актуальной проблемой. Оценки груза позволяют обосновать приоритеты развития определенных служб здравоохранения и направления фундаментальных научных исследований, дают возможность разработки критериев для оценки конечных результатов терапевтических и профилактических мероприятий, а также необходимы для определения эффективности работы системы здравоохранения.

Определен статус метилирования генов, белковые продукты которых участвуют в процессах клеточной пролиферации, в тканях сосудистой стенки больных атеросклерозом. Для тестирования использовались сонные и внутренние грудные артерии, большие подкожные вены нижних конечностей, различающиеся по морфофункциональным параметрам и подверженности к атеросклеротическому процессу. Анализ статуса метилирования ДНК осуществлялся с помощью микрочипа «Infinium HumanMethylation27 BeadChip» («Illumina», США), метилчувствительной и метилспецифической полимеразной цепной реакции. В результате при сравнении тканей сосудистой стенки впервые установлено дифференциальное метилирование 45 CpG-сайтов 36 генов. Наиболее существенные различия в уровне метилирования зарегистрированы в отношении отдельных CpG-динуклеотидов генов ALOX12, CARD11, DAB2IP, PTPRC, RASIP1, THRB, TLR4, TNFRSF9 и WNT16. Гипотеза эпигенетической дисрегуляции генов клеточного цикла ( CDKN2A (p16INK4a и p14ARF), CDKN2B (p15INK4b)) при атеросклерозе не нашла подтверждения.

Цель. Сравнительный анализ эффективности различных фармакогенетических алгоритмов дозирования варфарина, а также определение возможностей и ограничений стандартных генетических тестов для коррекции дозы варфарина в отдаленном послеоперационном периоде у 134 больных с протезами клапанов сердца, получающих антикоагулянтную терапию варфарином.

Материал и методы. Всем пациентам проводили генотипирование двух полиморфизмов гена CYP2C9: CYP2C9*2 (С430Т), CYP2C9*3 (А1075C) и гена субъединицы 1 комплекса эпоксидредуктазы витамина К VKORC1 (G-1639A). Для сопоставления эмпирических и расчетных доз варфарина использовали формулы Gadge BF, et al., Sconce EA, et al., Anderson JL, et al., Takahashi H, et al.

Результаты. У 54 (40%) пациентов с адекватными показателями международного нормализованного отношения (МНО) — 2,0–3,0, наибольшее соответствие получено между эмпирической дозой и рассчитанной по формуле Gadge BF, et al. У 49 (37%) пациентов с 2>МНО>3 обнаружено несоответствие эмпирической и расчетной доз варфарина, а у 31 (23%) — неадекватность избранного фармакогенетического алгоритма.

Тромбообразование и геморрагические осложнения в отдаленном постоперационном периоде у пациентов, принимающих антикоагулянты, остаются актуальными проблемами современной медицины. В настоящее время самым распространенным антикоагулянтом является варфарин, относящийся к группе антагонистов витамина К. Одной из причин развития патологической реакции на введение терапевтической концентрации препарата может быть индивидуальная особенность метаболизма этого ксенобиотика, детерминированная по соответствующим генам. Обзор литературы показывает, что значительную роль в формировании осложнений играют гены биотрансофрмации белков (CYP2C9) и молекулы-мишени (VKORC1). Однако на более точный подбор дозы препарата могут оказывать влияние целый спектр полиморфизмов.

Изучена выборка из 165 больных инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST в отношении прогнозирования риска развития осложнений в течение года (рецидив нефатального ИМ или смерть). При анализе 32 полиморфных генетических вариантов с доказанной ролью в патогенезе различных сердечно-сосудистых заболеваний показано, что наилучшая модель стратификации пациентов с ИМ по риску осложнений включала варианты rs4291 (А-240Т) гена ACE, rs6025 (G1691A, лейденская мутация) гена F5 и rs5918 (Leu59Pro) гена IGTB3. Значение C-статистики для генетической модели составило 0,75 (0,64; 0,86) при р=0,001, что сравнимо с показателями шкалы GRACE для этой же группы пациентов: 0,73 (0,61; 0,85). Таким образом, показано, что анализ небольшого числа генетических маркеров достаточен для построения модели оценки риска развития осложнений ИМ, сравнимой по прогностической значимости с подходами, используемыми в настоящее время в клинической практике. Для подтверждения клинической ценности полученная модель должна быть апробирована на независимых выборках пациентов с ИМ. При анализе ассоциаций индивидуальных генетических маркеров с «конечными точками» показано, что носительство аллеля Т (генотипы АТ и ТТ) по варианту rs4291 гена АСЕ и генотип CG по варианту rs328 гена LPL являются факторами риска смерти в течение года после ИМ; лейденская мутация (rs6025) гена F5 связана с высоким риском развития повторного нефатального ИМ/смерти в течение года после ИМ; генотип СС полиморфного варианта rs10811661, располагающегося в локусе 9р21, оказывает протективный эффект в отношении рецидива ИМ/смерти в течение года.

Исследование подтверждает важность ADRB2 в развитии фенотипов тяжелой БА, тогда как ген М3-холинорецептора вносит важный вклад в формирование клинических вариантов ХОБЛ. Полученные новые данные могут служить основой для дальнейшего исследования функции β2-адренорецептора и М3-холинорецептора у пациентов с различными фенотипами БА и ХОБЛ с позиции объяснения клинической и терапевтической вариабельности заболеваний,  что в конечном счете позволит идентифицировать таргетные мишени фенотип-специфичной (персонифицированной) терапии.

Представлены результаты исследования по оценке связи полиморфных вариантов генов-кандидатов индивидуальной радиочувствительности человека с частотой и типом цитогенетических нарушений у здоровых работников Сибирского химического комбината, подвергавшихся профессиональному радиационному воздействию в дозе 100-300 мЗв. Генотипирование образцов ДНК 96 работников проводили на олигонуклеотидном микрочипе “Cancer_SNP_Panel GT-17-211” (“Illumina”), содержащем 1 421 SNP-маркера 406 генов. У всех обследованных был проведен стандартный цитогенетический анализ. Проведен анализ ассоциаций SNP с цитогенетическими показателями - частототами аберрантных клеток и следующих аберраций хромосом: хроматидных фрагментов, хроматидных обменов, парных фрагментов, точечных фрагментов, дицентрических хромосом, кольцевых хромосом, транслокаций. Установлено 40 SNP ( rs6083, rs1760904,  rs11249938, rs34206126, rs33945943, rs34324628,  rs978458, rs2162679,  rs1367696, rs751087, , , rs1800404, rs887477, rs696405, rs751087, rs8192284, rs312016), ассоциированных с частотой различных типов хромосомных аберраций (p-value с поправкой FDR Бенджамини–Хокберга < 0.05), из них 24 SNP (подчеркнуты) сопряжены более чем с одним типом хромосомных аберраций. В дальнейшем предполагается исследовать связь этих SNP с вышеперечисленными цитогенетическими показателями на выборке более 600 человек.