Цель настоящего исследования заключалась в обобщении данных о спектре наследственных заболеваний и их фенотипических проявлениях при структурно-функциональных нарушениях в 75 генах, патогенные варианты которых связаны с формированием различных типов кардиомиопатий (КМП). Поиск научных публикаций проведен в зарубежных (PubMed) и отечественных (eLibrary) электронных библиотеках. Анализ данных выполнен с использованием баз Simple ClinVar, An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders, а также интернет-ресурса STRING.Показано, что подавляющее большинство генов КМП обладают плейотропизмом и при моногенных заболеваниях, вызванных мутациями в данных генах, регистрируют широкий спектр патологических проявлений в различных системах органов (сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной, костно-мышечной системы и соединительной ткани, кожи и придатков, органов зрения и слуха, почек), а также нарушения метаболизма и иммунитета. В связи с этим вне зависимости от первичного диагноза при выявлении у пациентов в генах КМП патогенных / вероятно патогенных вариантов или вариантов с неопределенной значимостью рекомендуется проведение детального и комплексного клинического обследования. Это имеет важное значение для уточнения эффектов редких вариантов генов, выделения клинически и прогностически значимых признаков для КМП и моногенных заболеваний, связанных с генами КМП, а также выявления групп риска и управляемых триггеров, способствующих проявлению патогенных генетических вариантов.

This study investigates a unique and complex eye phenotype characterized by minimal iris defects, foveal hypoplasia, optic nerve coloboma, and severe posterior segment damage. Through genetic analysis and bioinformatic tools, a specific nonsynonymous substitution, p.(Asn114Ser), within the PAX6 gene's paired domain is identified. Although this substitution is not in direct contact with DNA, its predicted stabilizing effect on the protein structure challenges the traditional understanding of PAX6 mutations, suggesting a gain-of-function mechanism. Contrary to classical loss-of-function effects, this gain-of-function hypothesis aligns with research demonstrating PAX6's dosage sensitivity. Gain-of-function mutations, though less common, can lead to diverse phenotypes distinct from aniridia. Our findings emphasize PAX6's multifaceted influence on ocular phenotypes and the importance of genetic variations. We contribute a new perspective on PAX6 mutations by suggesting a potential gain-of-function mechanism and showcasing the complexities of ocular development. This study sheds light on the intricate interplay of the genetic alterations and regulatory mechanisms underlying complex eye phenotypes. Further research, validation, and collaboration are crucial to unravel the nuanced interactions shaping ocular health and development.

Pallister-Killian syndrome (PKS) is a rare inherited disease with multiple congenital anomalies, profound intellectual disability, and the presence in the karyotype of sSMC - i(12)(p10). The frequency of PKS may be underestimated due to problems with cytogenetic diagnosis caused by tissue-specific mosaicism and usually a low percentage of peripheral blood cells containing sSMC. Such tissue-specific mosaicism also complicates a detailed analysis of the sSMC, which, along with the assessment of mosaicism in different tissues, is an important part of cytogenetic diagnosis in PKS. Unfortunately, a full-fledged diagnosis in PKS is either practically impossible or complicated. On the one hand, this is due to problems with the biopsy of various tissues (skin biopsy with fibroblast culture is most often used in practice); on the other - a low percentage of dividing peripheral blood cells containing sSMC, which often significantly complicates the analysis of its composition and organization. In the present study, a detailed analysis of sSMC was carried out in a patient with a characteristic clinical picture of PKS. A relatively high percentage of peripheral blood cells with sSMC (50%) made it possible to perform a detailed molecular cytogenetic analysis of de novo sSMC using chromosomal in situ suppression hybridization (CISS-hybridization), multicolor FISH (mFISH), multicolor chromosome banding (MCB), array CGH (aCGH), and quantitative real-time PCR (qPCR), and short tandem repeat (STR) - analysis. As a result, it was found that the sSMC is not a typical PKS derivative of chromosome 12. In contrast to the classical i(12)(p10) for PKS, the patient's cells contained an acrocentric chromosome consisting of 12p material. Clusters of telomeric repeats were found at the both ends of the sSMC. Furthemore, the results of aCGH and qPCR indicate the presence of interstitial 8.9 Mb duplication at 12p13.1-p12.1 within the sSMC, which leads to different representations of DNA from different segments of 12p within cells containing sSMC. The obtained data raise the question of the instability of the sSMC and, as a consequence, the possible presence of additional rearrangements, which, in traditional cytogenetic analysis of patients with PKS, are usually described as i(12)(p10).

FGR was appreciated by regression procedures (logistic/model-based multifactor dimensionality reduction [MB-MDR]) with subsequent in silico assessment of the assumed functionality pithy of FGR-related loci. Three mAAM-appertain loci were FGR-linked to genes such as KISS1 (rs7538038) (effect allele G-odds ratio (OR)allelic = 0.63/pperm = 0.0003; ORadditive = 0.61/pperm = 0.001; ORdominant = 0.56/pperm = 0.001), NKX2-1 (rs999460) (effect allele A-ORallelic = 1.37/pperm = 0.003; ORadditive = 1.45/pperm = 0.002; ORrecessive = 2.41/pperm = 0.0002), GPRC5B (rs12444979) (effect allele T-ORallelic = 1.67/pperm = 0.0003; ORdominant = 1.59/pperm = 0.011; ORadditive = 1.56/pperm = 0.009). The haplotype ACA FSHB gene (rs555621*rs11031010*rs1782507) was FRG-correlated (OR = 0.71/pperm = 0.05). Ten FGR-implicated interworking models were founded for 13 SNPs (pperm ≤ 0.001). The rs999460 NKX2-1 and rs12444979 GPRC5B interplays significantly influenced the FGR risk (these SNPs were present in 50% of models). FGR-related mAAM-appertain 15 polymorphic variants and 350 linked SNPs were functionally momentous in relation to 39 genes participating in the regulation of hormone levels, the ovulation cycle process, male gonad development and vitamin D metabolism. Thus, this study showed, for the first time, that the mAAM-appertain genes determine FGR risk.

Background: Hypertrophic cardiomyopathy is the most frequent autosomal dominant disease, yet due to genetic heterogeneity, incomplete penetrance, and phenotype variability, the prognosis of the disease course in pathogenic variant carriers remains an issue. Identifying common patterns among the effects of different genetic variants is important. Methods: We investigated the cause of familial hypertrophic cardiomyopathy (HCM) in a family with two patients suffering from a particularly severe disease. Searching for the genetic variants in HCM genes was performed using different sequencing methods. Results: A new missense variant, p.Leu714Arg, was identified in exon 19 of the beta-myosin heavy chain gene (MYH7). The mutation was found in a region that encodes the ‘converter domain’ in the globular myosin head. This domain is essential for the conformational change of myosin during ATP cleavage and contraction cycle. Most reports on different mutations in this region describe severe phenotypic consequences. The two patients with the p.Leu714Arg mutation had heart failure early in life and died from HCM complications. Conclusions: This case presents a new likely pathogenic variant in MYH7 and supports the hypothesis that myosin converter mutations constitute a subclass of HCM mutations with a poor prognosis for the patient.

Сочетание инвертированной дупликации с терминальной делецией 8р (invdupdel(8p)) - редкая хромосомная перестройка, проявляющаяся задержкой нейропсихического развития, умственной отсталостью, пороками сердца и аномалиями мозга. Известно, что полиморфная парацентрическая инверсия в структуре хромосомы 8 матери может привести к перестройке invdupdel(8р) у ее ребенка. Нами создана система зондов для поиска FISH-методом скрытой инверсии в хромосоме 8 матери пациента с задержкой развития, гипотонией, черепно-лицевыми аномалиями и кольцевой хромосомой 8, обусловленной invdupdel(8р). Инверсия в структуре хромосомы 8 у женщины выявлена, что указывает на необходимость проведения пренатальной диагностики при наступлении беременности.

Цель. Исследовать функциональную состоятельность митохондрий и полиморфизм митохондриальной ДНК (мтДНК) у пациентов с ишемической болезнью (ИБС), имеющих жизнеугрожающие нарушения ритма сердца (НРС).

Материал и методы исследования. Исследовали венозную кровь 45 пациентов с неосложненной ИБС и 120 пациентов, имеющих ИБС с НРС. Определяли скорости потребления кислорода митохондрий лейкоцитов в состояниях V3 и V4 в пируват-малатном и сукцинатном буферах, а также присутствии пальмитиновой кислоты (ПК). У пациентов с осложнённой ИБС определяли гаплогруппу мтДНК и замены в генах, кодирующих белки комплексов дыхательной цепи и рРНК митохондрий. Статистический анализ результатов проводили, используя тест Манна-Уитни, критерий Вилкоксона и критерий Хи-квадрат с поправкой Йейтса.

Результаты. Cкорость потребления кислорода интактных митохондрии при неосложненной ИБС и ИБС с НРС достоверно не различались ни в пируват-малатном, ни в сукцинатном буферах. При неосложненной ИБС, добавление ПК увеличивает скорость потребления кислорода митохондриями и в сукцинатном, и пируват-малатном буфере. Большинство (41%) пациентов, имеющих ИБС с НРС, являлись носителями гаплогруппы «Н» и по этому показателю рассматриваемая выборка не отличалась от пациентов с неосложнённой ИБС. Однако мтДНК пациентов с осложнённой ИБС характеризовались более частым сочетанным носительством двух и более миссенс-замен в генах дыхательной цепи и рРНК.

Выводы. Митохондрии пациентов с ишемической болезнью и жизнеугрожающими нарушениями ритма сердца имеют сниженный функциональный резерв. Распределение частот основных гаплогрупп мтДНК пациентов, имеющих ишемическую болезнь с жизнеугрожающими нарушениями ритма сердца, соответствует популяционному. Для мтДНК таких пациентов характерна высокая частота носительства сочетанных полиморфизмов в генах белков электрон-транспортной цепи и рРНК.

The HOXB1 gene encodes a homeobox transcription factor pivotal in the development of rhombomere 4. Biallelic pathogenic variants in this gene are associated with congenital facial paresis type 3 (HCFP3). Only seven single nucleotide variants have been reported in the literature to date. Here, we report a 27-year-old female with a unique presentation of HCFP3 with two novel compound-heterozygous missense variants: c.763C>G, p.(Arg255Gly), which arose de novo and an inherited c.781C>T, p.(Arg261Cys) variant. The patient exhibited HCFP3 symptoms with mild upward esodeviation and lacked the documented ear malformations common in HCFP. For many years, she was misdiagnosed with facio-scapulo-humeral muscular dystrophy, due to complaints of shoulder girdle and neck muscle weakness. No alternative genetic or acquired causes of neck and shoulder girdle weakness were found, suggesting its potential inclusion in the phenotypic spectrum.

Defects in the low-density lipoprotein receptor (LDLR) are associated with familial hypercholesterolemia (FH), manifested by atherosclerosis and cardiovascular disease. LDLR deficiency in hepatocytes leads to elevated blood cholesterol levels, which damage vascular cells, especially endothelial cells, through oxidative stress and inflammation. However, the distinctions between endothelial cells from individuals with normal and defective LDLR are not yet fully understood. In this study, we obtained and examined endothelial derivatives of induced pluripotent stem cells (iPSCs) generated previously from conditionally healthy donors and compound heterozygous FH patients carrying pathogenic LDLR alleles. In normal iPSC-derived endothelial cells (iPSC-ECs), we detected the LDLR protein predominantly in its mature form, whereas iPSC-ECs from FH patients have reduced levels of mature LDLR and show abolished low-density lipoprotein uptake. RNA-seq of mutant LDLR iPSC-ECs revealed a unique transcriptome profile with downregulated genes related to monocarboxylic acid transport, exocytosis, and cell adhesion, whereas upregulated signaling pathways were involved in cell secretion and leukocyte activation. Overall, these findings suggest that LDLR defects increase the susceptibility of endothelial cells to inflammation and oxidative stress. In combination with elevated extrinsic cholesterol levels, this may result in accelerated endothelial dysfunction, contributing to early progression of atherosclerosis and other cardiovascular pathologies associated with FH.

Животные модели эпилепсии являются ценными инструментами для изучения патогенеза заболевания, разработки новых методов лечения, поиска и оценки эффективности противосудорожных препаратов. Грызуны, такие как крысы и мыши, служат наиболее популярными объектами исследований из-за сходства строения их головного мозга с мозгом человека. Последние исследования включают и другие модельные виды, такие как собаки, кошки, приматы, а также животных, не относящихся к млекопитающим: рыбок данио, дрозофил, пиявок и планарий. Рассматривается использование животных моделей в исследованиях, анализируются их преимущества и ограничения. Показано, что классификация моделей основана на фенотипе моделируемого расстройства, отдельное внимание уделяется фармакорезистентной эпилепсии. Подчёркиваются несовершенство существующих моделей и необходимость выбора наиболее релевантных для конкретных исследовательских целей. Сделан вывод, что животные модели не могут полностью воссоздать сложность клинической картины эпилепсии у человека, но играют важную роль в понимании механизмов заболевания и разработке новых терапевтических подходов. В обзоре показана необходимость постоянного улучшения существующих животных моделей и разработки новых, чтобы более точно отразить разнообразие фенотипов эпилепсии и обеспечить более эффективные методы исследования и лечения. Особенно актуальной названа потребность в новых моделях фармакорезистентной эпилепсии, которые могли бы помочь в разработке принципиально новых противоэпилептических препаратов

Cystic fibrosis (CF) is a hereditary disease that leads to impaired functioning of chloride channels in cells, and, as a result, to a decrease in the viscoelastic properties of the secretion of all exocrine glands. Cystic fibrosis is the result of mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene, which encodes the CFTR protein. In this study, induced pluripotent stem cells (iPSCs) were obtained from the skin fibroblasts of a patient with a homozygous mutation F508del CFTR (NM_000492.3(CFTR):c.1521_1523del). This deletion is the most common for cystic fibrosis. The resulting iPSC line had a normal karyotype, retained the original genotype, and also demonstrated the presence of pluripotency markers (OCT4, SOX2, NANOG, SSEA4, TRA-1-60) and the ability to differentiate into derivatives of three germ layers.

Введение. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее распространенной патологией в структуре сердечно-сосудистых заболеваний. Ишемия является триггером для возникновения нарушений ритма сердца (НРС), требующих имплантации кардиовертеров-дефибрилляторов. Функционирование кардиомиоцитов тесно сопряжено с дыхательными процессами в митохондриях (Мтх). В норме все Мтх в организме человека несут одинаковый геном – митохондриальную ДНК (мтДНК), соответственно функциональные возможности всех Мтх в пределах организма схожи. Носительство полиморфных вариантов генов, кодирующих субъединицы комплексов дыхательной цепи и рРНК, может отражаться на функциональных возможностях Мтх.

The Republic of Sakha (Yakutia), located in the northeastern part of Russia, is characterized by an extremely cold climate, to which the indigenous people is adapted. Over the past decades, there has been a significant increase of the incidence of type 2 diabetes mellitus (T2DM) among the indigenous population. It is known that polymorphisms of the mitochondrial genome, in particular, the 16189C variant of hypervariable segment I (HVS-I), may contribute to the development of T2DM. The aim of the study was to assess the association of mitochondrial DNA (mtDNA) HVS-I polymorphisms with the type 2 diabetes mellitus in the Sakha (Yakut) population. Sequencing of HVS-I mtDNA in 102 patients with T2DM and 101 non-diabetic controls revealed 67 haplotypes and 64 SNP variants. There was no statistically significant difference in the frequencies of detected HVS-I polymorphisms and haplotypes between the two groups, which indicates the absence of a close association between HVS-I polymorphisms and T2DM in the Sakha population.

Популяция саха (якуты) – коренное население Сибири, проживающее на территории Якутии, отличается одним из самых низких в мире уровнем заболеваемости раком молочной железы (РМЖ). Низкий уровень заболеваемости РМЖ коренного населения Якутии отмечен в ряде публикаций, но до настоящего времени причины этого явления не до конца выяснены. Следует отметить, что изучение факторов, снижающих риск заболевания РМЖ, имеет важное значение для его профилактики. По результатам ряда исследований, у якутов не обнаружено наследственных форм РМЖ, не найдено патогенных вариантов генов BRCA1/2, ассоциированных с наследственными синдромами РМЖ и рака яичника (РЯ). В связи с этим мы приняли решение сместить акцент на исследование митохондриального генома больных РМЖ саха методом секвенирования. Цель исследования – выявить варианты митохондриального генома, ассоциированные с РМЖ, у пациенток саха. Материал и методы. В исследование включено 14 пациенток саха с диагнозом РМЖ, средний возраст составил 49 лет. Выделение ДНК осуществляли методом фенол-хлороформной экстракции. ДНК-библиотеки готовили с помощью набора Nextera Flex (Illumina, США). Полногеномное секвенирование митохондриального генома выполнялось на приборе MiSeq (Illumina, США) на базе ЦКП Томского НИМЦ. Полученные результаты у больных РМЖ сравнивались с популяционным контролем. Результаты. У женщин саха, больных РМЖ, выявлено 159 вариантов митохондриального генома, отличающихся от референсной последовательностью митохондриальной ДНК (мтДНК) человека (rCRS). Показана ассоциация вероятно патогенных вариантов m.3736G>A гена МТ-ND1 и m.7279T>C гена MT-CO1 с РМЖ. Впервые выявлены варианты, предрасполагающие к РМЖ (m.10398A>G; m.14783T>C; m.15043G>A; m.15301G>A). Особенностью митохондриального генома популяций с низким уровнем заболеваемости РМЖ является высокий уровень вариантов мтДНК с изменением длины полицитозинового участка в локусе D310. Заключение. Впервые у женщин с РМЖ из популяции саха выявлены варианты мтДНК с изменением длины полицитозинового тракта в локусе D310 и вероятно патогенные варианты m.3736G>A гена МТ-ND1 и m.7279T>C гена MT-CO1. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности дальнейшего изучения роли выявленных вариантов мтДНК в развитии РМЖ на расширенной выборке пациентов саха.

Проведена оценка паттерна и интенсивности кальцификации различных зон восходящей аорты у пациентов с ее аневризмой гистологически с помощью окрашивания ализариновым красным. Биоптаты, соответствующие трем зонам восходящей аорты, были получены от пациентов интраоперационно. В восходящей аорте соли кальция распределялись диффузно и обнаруживались в медии сосуда. Средний процент кальцификации для синотубулярного соединения (зона 1) 7,85%, на уровне бифуркации легочного ствола (зона 2) 10,45%, в проксимальной части дуги аорты (зона 3) 10,95 % (p=0,216). Пациенты, у которых максимальная кальцификация обнаруживалась в зоне 3, были моложе пациентов с максимальной кальцификацией в зоне 2 или зоне 1.