Статья посвящена редкой патологии из группы болезней накопления с аутосомно-рецессивным типом наследования - муколипидозу IIIA типа у больных, представителей коренного населения Республики Тыва. Обследованы 10 детей с этим редким заболеванием. Показаны основные клинические симптомы болезни; представлены 3 последовательных этапа диагностических мероприятий, на основании которых у всех больных была обнаружена новая нуклеотидная замена с.3169T>G; Cys1057Gly в экзоне 16 гена GNPTAB. Выявленная замена обнаружена у всех больных в гомозиготном состоянии. Высказано предположение, что данный вариант замены является следствием эффекта родоначальника и его носительство характерно только для тувинцев. Для эффективного медико-генетического консультирования тувинских семей рекомендуется популяционное обследование коренного населения Республики на носительство мутантного аллеля гена GNPTAB.

Болезнь Вильсона-Коновалова (БВК) - аутосомно-рецессивное заболевание, развивающееся вследствие накопления меди в организме при повреждениях гена АТР7В. В настоящем исследовании проводился поиск мутаций в этом гене методом массового параллельного секвенирования у больных с БВК. Для целевого обогащения интересуемых регионов была разработана панель праймеров для ПЦР длинных фрагментов. У 6 пациентов из 12 проанализированных выявлены патогенные и вероятно патогенные варианты нуклеотидной последовательности гена АТР7В. Полученные результаты указывают на то, что разработанный метод таргетного массового параллельного секвенирования позволяет эффективно выявлять мутации в гене ATP7B.

Важность неонатального скрининга болезни Гоше во многом обусловлена созданием эффективной патогенетически обоснованной терапии. Постановка диагноза строится на обнаружении снижения активности фермента бета-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах периферической крови.

Представлен усовершенствованный алгоритм скрининга новорожденных на муковисцидоз (МВ) с включением, наряду с традиционной схемой обследования, обязательного этапа ДНК-тестирования у новорожденных с высоким риском. Внедрённый подход обеспечил эффективную раннюю и точную диагностику заболевания у новорожденных. Встречаемость МВ в Томской области составила 1 случай на 5882 новорожденных. Установлены относительные частоты отдельных мутаций гена CFTR.

Анализ геномных данных (~ 907 750 аутосомных SNP) позволил оценить уровень инбридинга на основе идентификации регионов высокой гомозиготности (FROH) в выборке из 518 человек 23 коренных народов Дагестана. В результате, в популяциях коренного населения Дагестана количество и суммарная длина ROH, а также коэффициент FROH показывают значительное разнообразие как внутри, так и между исследованными популяциями. У гинухцев, гунзибцев, ахвахцев, бежтинцев и цезов наблюдаются одни из самых высоких значений коэффициента инбридинга (FROH>1,5 млн п.н.) по сравнению с остальными мировыми популяциями.

// Медицинская генетика. 2020. Т. 19. № 7 (216). С.15-16

В настоящее время наиболее сильное изменение в области эпидемиологии наследственных болезней заключается в переходе от теоретических обобщений популяционной генетики к активному использованию молекулярно-генетических технологий в отношении тестирования отдельных индивидов. Это позволяет персонализировать оказание медицинской помощи, а также генерировать новые знания о грузе наследственных болезней в популяциях с их последующей трансляцией в практику здравоохранения.

Выявлен вклад монгольского по происхождению компонента в генофонд различных этносов Сибири, Средней Азии и Волго-Уральского региона, который присутствует у монголоязычных и тюркоязычных этносов. Анализ состава различных сублиний гаплогрупп Y-хромосомы показывает, что привнесение этого генетического компонента было связано с различными по времени миграционными событиями и разными по происхождению родоплеменными группами.

Выявлен вклад тюркского по происхождению компонента в генофонд различных этносов Дагестана и Северного Кавказа, который присутствует не только у тюркоязычных популяций, но и у соседних с ними. В горных популяциях Дагестана, в отличие от равнинных, тюркский компонент практически полностью отсутствует.

Популяционная геномика человека является мощным современным подходом в популяционной генетике, базирующемся на технологиях геномного секвенирования, биоинформатики и анализа больших данных. Геномный анализ генетической вариабельности в популяциях является фундаментальной основой генетики болезней и разработки путей их диагностики, терапии и профилактики. В работе представлены собственные данные о геномном анализе генетического разнообразия населения России. Показано, что генофонд современных народов России формировался на протяжении многих тысяч лет в ходе совокупного влияния миграций, изоляции расстоянием, эффектов основателя и естественного отбора. Сформировавшиеся в ходе микроэволюции геномные паттерны современных популяций в существенной мере определяют композицию генетических факторов как частых хронических, так и редких моногенных заболеваний.

Проведено исследование полиморфизма митохондриального генома и числа копий мтДНК в клетке при внезапной сердечной смерти (ВСС). Выявлено более низкое значение числа копий мтДНК в миокарде умерших ВСС. Анализ полиморфизма мтДНК показал более высокую частоту гаплогруппы Н1 в выборке ВСС, по сравнению с популяцией, а также более высокую частоту миссенс-варианта Ala177Thr в гене ATP6 у лиц, переживших остановку сердца. Результаты исследования указывают на связь полиморфизма мтДНК и числа копий мтДНК в клетке с риском внезапной сердечной смерти.

Гены белков репарации ДНК интересны с точки зрения их роли в формировании многофакторных заболеваний. Нами изучена изменчивость 8 SNP в 6 генах белков репарации ДНК в разных возрастных когортах жителей г. Томска. Для rs473297 в гене MRE11 выявлены возраст-зависимые изменения частот аллелей и генотипов: для старшей возрастной когорты зарегистрированы различия по частотам аллелей и генотипов как с младшей когортой (p=0,04 и p=0,047 соответственно), так и с долгожителями (p=0,02 и p=0,047 соответственно). Аллель T rs473297 ассоциирован, с одной стороны, с долгожительством (p=0,02 за счет генотипов TT и GT), с другой - со смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний в возрасте до 55 лет (только генотипы TT, p=0,03). То есть, rs473297 в гене MRE11 может быть вовлечен в определение продолжительности жизни через селективную выживаемость носителей разных генотипов, больных сложно-наследуемыми заболеваниями.

В работе изучена генетическая составляющая возраста манифестации сахарного диабета 1-го типа (СД1). В общей группе больных СД1 (n=330), а также в подгруппах с разным возрастом манифестации СД1 (до 30 лет, n=269, с 31 года, n=61) и популяционной выборке (n=289) изучено 58 однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs), локализованных в 47 генах, продукты которых участвуют в различных метаболических путях и вовлечены в процессы фиброгенеза, эндотелиальную дисфункцию, иммунный ответ и воспаление. Генотипирование выполнено методом масс-спектрометрии на приборе «Sequenom MassARRAY» (США). В результате выявлена ассоциация с возрастом манифестации СД1 до 30 лет rs1007856 гена ITGB5 (генотип TT, р=0,02), rs3765124 гена ADAMDEC1 (генотип AA, р=0,01). При сравнении подгрупп СД1 с разным возрастом манифестации отличия получены для rs1107946 гена COL1A1 (генотип AA, р=0,03) и rs514921 гена MMP1 (генотип AA, р=0,03). Гены, SNPs которых показали ассоциацию с возрастом манифестации СД1, кодируют белковые продукты, вовлеченные в метаболизм экстрацеллюлярного матрикса и коллагена. Данные варианты могут рассматриваться в качестве маркеров возраста дебюта СД1.

В исследование были включены 1814 пациентов с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, мозговым инсультом и сочетанием этих заболеваний и 885 здоровых индивидов из Центральной России. Проведен молекулярно-генетический анализ 18 полиморфных вариантов генов редокс-гомеостаза (Р-Г) и анализ метилирования 4 генов Р-Г. Обсуждаются молекулярно-генетические и эпигенетические механизмы вовлеченности генов Р-Г в формирование распространенных сердечно-сосудистых заболеваний и их коморбидных форм.

Ожирение ассоциировано с повышенным риском развития метаболических нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний. В нашем исследовании мы показали, что экспрессия генов транспортеров холестерина ABCA1 и ABCG1 в жировой ткани может играть роль в развитии ожирения, дислипидемии, метаболического синдрома и ишемической болезни сердца (ИБС).

В работе проведен анализ уровня метилирования ретротранспозона LINE-1 в атеросклеротических бляшках сонных артерий, выделенных из них макрофагах и гладкомышечных клетках, а также в лейкоцитах периферической крови пациентов с клинически выраженным атеросклерозом и в лейкоцитах здоровых доноров. Выявлен сниженный уровень метилирования LINE-1 в атеросклеротических бляшках по сравнению с лейкоцитами крови пациентов, а также его связь с гистологическими признаками нестабильности атеросклеротической бляшки.