Цель: описание клинического случая проведения программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с преимплантационным генетическим тестированием (ПГТ) спиноцеребеллярной атаксии первого типа (СЦА1) в сочетании с преимплантационным хромосомным анализом. Методы. Планирование и проведение ПГТ выполнено для супружеской пары (30 и 31 год) из Республики Саха (Якутия) с риском СЦА1 у супруги. Нами была разработана система для ПГТ моногенного заболевания (ПГТ-М), включающая анализ патогенного варианта гена ATXN1 (NM_000332.3(ATXN1):c.589_591CAG(36_38) (p.Gln208_His209ins(Gln)n) и полиморфных STR-маркеров, сцепленных с геном ATXN1. Для подготовительного этапа использовали ДНК, выделенную из крови пациентки и супруга, сестры и отца пациентки, а также здорового неродственного донора. Исследование выполняли методом двухраундовой ПЦР с детекцией фрагментным анализом. Разработанную систему валидировали на образцах единичных клеток. Стимуляцию овуляции и эмбриологические процедуры в ходе программы ВРТ выполняли по стандартным протоколам, оплодотворение проводили методом ИКСИ. Биопсию эмбрионов выполняли на 5-е сутки развития. Полногеномную амплификацию (ПГА) ДНК из образцов трофэктодермы эмбрионов выполняли по технологии множественного замещения цепи (MDA). Полученный продукт ПГА использовали для ПГТ-М по разработанной на подготовительном этапе системе и для хромосомного микроматричного анализа анеуплоидии (ПГТ-А). Перенос размороженного эмбриона выполнен с учетом результатов ПГТ. Результаты. Разработанная система ПГТ-М включала анализ фрагмента гена ATXN1, несущего CAG-повторы и анализ 9 информативных маркеров STR, фланкирующих ген. В программе ВРТ получено 5 зрелых ооцитов. Три эмбриона, достигших стадии бластоцисты, были биопсированы; для них была выполнена ПГА и ПГТ-М. Мутантный аллель хорошо идентифицировался в двух эмбрионах. Один из эмбрионов был определен как нормальный по генотипу ATXN1 и материнскому STR-гаплотипу. Для одного нормального эмбриона было выполнено ПГТ-А, результат которого показал нормальный хромосомный статус. Эмбрион был перенесен в полость матки. Результаты ХГЧ (хорионического гонадотропина человека) подтвердили имплантацию эмбриона. Заключение. Представленный нами клинический случай демонстрирует успешное проведение программы ВРТ с ПГТ в отношении СЦА1 в сочетании с анализом ПГТ-А.

Цель: описание семейного случая атаксии-телеангиэктазии. Методы. Проведено обследование двух братьев с атактическим синдромом неясного генеза. Молекулярно-генетическое исследование выполнено методом полногеномного секвенирования (ООО Эвоген, г. Москва). Результаты. Проведено клиническое обследование и молекулярно-генетическое тестирование пациента в возрасте 1 год 9 месяцев с симптомами атаксии и иммунодефицитным состоянием и его родного брата (6 лет 9 месяцев). Обнаружены 2 варианта нуклеотидной последовательности гена АТМ в компаунд-гетерозиготном состоянии: в экзоне 40, приводящий к преждевременной терминации синтеза белка р.Glu1978Ter (отцовского происхождения), и в экзоне 58, приводящий к преждевременной терминации синтеза белка р.Arg2849Ter (материнского происхождения). Указанные варианты описаны в компаунд-гетерозиготном и гомозиготном состоянии у пациентов с атаксией-телеангиэктазией. Заключение. Установление точного диагноза пациентам позволит своевременно определить план наблюдения, который является междисциплинарным, а также эффективно проводить профилактические и реабилитационные мероприятия. Проведено медико-генетическое консультирование семьи, уточнен прогноз для членов семьи.

Преэклампсия (ПЭ) встречается в 2-8% беременностей и является одной из важнейших причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности в мире. Многочисленными исследованиями продемонстрировано, что в основе развития ПЭ лежит нарушение процессов плацентации, связанное с патологической инвазией трофобласта и снижением ремоделирования спиральных артерий миометрия. Однако молекулярные механизмы и факторы генетической детерминации данного наблюдения все еще остаются не ясными. В представленной работе на примере ПЭ апробирован системный подход к поиску перспективных биомаркеров гестационных осложнений, основанный на комбинации геномных, транскриптомных и биоинформатических методов. Данный подход продемонстрировал свою эффективность и позволил обнаружить новые генетические маркеры ПЭ, а также выявить значимую роль регуляторных участков генома человека в подверженности к изученной акушерской патологии.

В работе изучен вклад полиморфизма митохондриальной ДНК (мтДНК) в предрасположенность к развитию сахарного диабета 1 типа (СД1) и его осложнений. Исследование было проведено в группе больных СД1 (n=396) и популяционной выборке жителей г. Томска (424 человека). Полиморфизм мтДНК изучали путём секвенирования гипервариабельного сегмента D-петли мтДНК и дальнейшей классификации гаплотипов мтДНК по известным гаплогруппам. В результате исследования выявлен протективный эффект редкой гаплогруппы W для развития СД1 (OR=0,28 (95% ДИ 0,09-0,85), p=0,03) и рисковый эффект гаплогруппы T для развития нейропатии при СД1 (OR=1,72 (95% ДИ 1,04-2,87), p=0,048).

Проведен репликативный анализ ассоциаций однонуклеотидных полиморфных вариантов 8 наиболее значимых генов-кандидатов преклампсии: rs1801133 гена MTHFR, rs1799963 гена F2, rs6025 гена F5, rs1799889 гена SERPINE1, rs1799983 и VNTR гена NOS3, rs3025000, rs3025010 и rs10434 гена VEGF, rs699 гена AGT, rs4646994 гена ACE. Полученные результаты показали ассоциацию с развитием данной патологии шести SNP пяти генов: rs1799889 гена SERPINE1 и rs1799983 гена NOS3 у бурятов, русских и якутов, VNTR гена NOS3 у бурятов, rs1801133 гена MTHFR, rs6025 гена F5 и rs3025010 гена VEGF у русских.

Цель: провести анализ структуры врожденных пороков развития (ВПР) центральной нервной системы (ЦНС) у плодов за период 2017-2021 гг. Беременным женщинам проводилось ультразвуковое исследование плода (УЗИ) в рамках раннего пренатального скрининга первого триместра в 11-13,6 недель гестации, УЗИ второго и третьего триместров - в 19-21 и 30-34 недели гестации. За период с 2017 по 2021 годы было выявлено 1585 случаев ВПР у плодов с поражением различных органов и систем. Доля ВПР ЦНС у плодов составила 17,09%, из них 13% обнаружены в первом триместре, во втором и третьем триместрах - 48% и 39%, соответственно. Частота выявляемости пороков развития ЦНС варьировала от 17,7% в 2017 году до 21,7% в 2019 году. Всем беременным женщинам с ВПР ЦНС у плода предлагалась инвазивная пренатальная диагностика, 26,19% пациенток согласились на инвазивную процедуру. По результатам обследования у 84,6% у плодов с патологией ЦНС числовых и видимых структурных нарушений хромосом не было выявлено. Хромосомная патология у плодов выявлена в 15,4% случаев: трисомия хромосомы 21 (2,8%), трисомия хромосомы 18 (1,4%), трисомия хромосомы 13 (1,4%), трисомия хромосомы 9 (1,4%), триплоидия (1,4%), частичная моносомия длинного плеча хромосомы 21 и частичная моносомия длинного плеча хромосомы 3 (4,22%), транслокация между хромосомами 10 и 20 (1,4%), частичная моносомия 1q21.1 (1,4%). В связи с тяжелой некурабельной патологией плода в 35% случаев беременность была прервана по решению семьи на основании рекомендаций пренатального консилиума.

В настоящее время тип течения шизофрении является ключевым признаком в классификации заболевания. В работе исследованы ассоциации полиморфных вариантов гена SLC1A2 с данным признаком. Глутамат является основным возбуждающим нейротрансмиттером в центральной нервной системе. Ген SLC1A2 кодирует один из транспортеров возбуждающих аминокислот (EAAT), которые потенциально влияют на глутаматергическую нейротрансмиссию, удаляя избыток глутамата из синаптической щели. В группу исследования включены 655 больных шизофренией, которые были подразделены на 2 подгруппы: первая включала 398 больных с непрерывным течением шизофрении, вторая - 257 больных с эпизодической шизофренией. Проведено генотипирование 11 полиморфных вариантов гена SLC1A2. Обнаружено, что с непрерывным типом течения шизофрении ассоциированы генотип CT и аллель С rs1042113, а также генотип CT rs12294045 гена SLC1A2. Таким образом, в настоящем исследовании установлены ассоциации rs1042113 и rs12294045 гена SLC1A2 с типом течения шизофрении.

Атеросклероз - многофакторное заболевание, существенный вклад в развитие которого вносят такие факторы, как иммунный ответ и физиологическое состояние артерии,. Иммунная система организма, включающая врожденный и адаптивный иммунный ответы, является драйвером патогенеза атеросклероза и играет не сколько протективную, антиатерогенную, сколько проатерогенную роль. На сегодняшний день пристальное внимание уделяется изучению Т-лимфоцитов, которые обладают как про-, так и антиатерогенными свойствами. В настоящем исследовании проведена оценка характера Т-клеточных субпопуляций в зависимости от макрофагального компонента в атеросклеротической бляшке. С этой целью были проанализированы транскриптомные данные единичных клеток атеросклеротических бляшек человека из базы данных SRА (SRP199578, SRP274629, SRP287809). Выявлена прямо-пропорциональная зависимость CD8+ стволовых Т-клеток памяти (TSCM) и отношения пула CD8+ Т-клеток к пулу макрофагов. Кроме того, показаны различия в лиганд-рецепторных взаимодействиях среди TSCM при разном соотношении CD8+ Т-клеток и макрофагов, в частности IL2RA, SELP, LEPR, SDC2, CCR6, TGFBR3, IL1R2, CD247, CXCR6, LIFR, ERBB3.

Альтернативный сплайсинг (АС) мРНК является ключевым этапом посттранскрипционной регуляции экспрессии генов, который обеспечивает формирование тканеспецифичных и клеткоспецифичных изоформ РНК. Вероятно, этот механизм оказывает значительное влияние на развитие и функционирование плаценты. В качестве объекта исследования выбраны децидуальные клетки (ДК), которые играют важную роль в поддержании физиологической гестации. Проведено глубокое полнотранскриптомное секвенирование РНК ДК образцов плацентарной ткани, полученных от пациенток с физиологическом течением беременности, в ходе которого идентифицированы 151233 события АС в 352 генах. Примечательно, что только 130 генов характеризовались двумя и более событиями АС. Данные гены вовлечены в канонический сигнальный путь Wnt, регуляцию субстрат-зависимой миграции клеток, активацию андрогенных рецепторов, сплайсинг мРНК. Максимальное число альтернативных событий установлено для гена FN1, продукт которого ассоциирован с развитием преэклампсии и является скрининговым маркером преждевременных родов. Исследование продемонстрировало перспективность дальнейшего изучения распределения альтернативно сплайсированных изоформ гена FN1 в группе пациенток как с физиологической беременностью, так и в когорте с акушерской патологией.

В работе изучена генетическая связь 22 многофакторных и 6 менделевских болезней, основываясь на данных, экстрагированных из курируемой базы DisGenNet. Для анализа рассчитан коэффициент генетической «общности» между болезнями, а также использованы методы кластеризации и приоритизации. В результате установлена выраженная общая наследственная компонента многофакторных болезней разных патогенетических групп. Неполные знания о вкладе генов-модификаторов в развитие менделевских заболеваний, как и многофакторных болезней, существенно лимитируют оценку их молекулярного сходства.

Проведен анализ межгенных взаимодействий в отношении риска развития шизофрении (в популяции русских и казахов) и болезни Альцгеймера (в популяции русских) методом снижения многомерной размерности (Multifactor Dimensionality Reduction, MDR). Были установлены 16 сочетаний генотипов, ассоциированых с высоким или низким риском развития шизофрении или болезни Альцгеймера: 7 сочетаний генотипов генов VRK2, ZNF804A, ZFP67P для шизофрении в русской популяции, 7 сочетаний генотипов генов KCNB2, ZFP64P, NRIP1 для шизофрении в казахской популяции, два сочетания генотипов генов APOE и CSMD1 для болезни Альцгеймера в русской популяции. Результаты работы говорят о том, что важную роль в процессе развития патологии при заболеваниях с нарушениями когнитивных функций играет совокупный вклад рисковых вариантов генов.