Фенилкетонурия (ФКУ) - аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, связанное с нарушением метаболизма аминокислот фенилаланина (ФА) и тирозина. Главным критерием диагностики ФКУ является повышенное содержание ФА в сыворотке крови, определяемое при неонатальном скрининге. При типичной ФКУ, чувствительной к тетpагидpобиоптеpину, сапроптерин способен восстанавливать нарушенную активность фермента фенилаланингидроксилазы, что в результате стимулирует нормальный метаболизм ФА и повышает толерантность пациента к натуральным продуктам. Цель исследования: оценить частоту ответа после восьмидневного применения сапроптерина, а также степень безопасности шестинедельного лечения препаратом у пациентов с ФКУ и гиперфенилаланинемией. Пациенты и методы: в исследование были включены 90 пациентов с ФКУ. Критерием ответа на восьмидневное применение сапроптерина являлось снижение содержания ФА в крови на 30% и более по сравнению с исходным значением. Результаты: положительный ответ на лечение наблюдался у 30 (33,3%) пациентов (95% ДИ 23,7-44,1). В общей популяции пациентов снижение уровня ФА в крови, по сравнению с исходным, на фоне восьмидневного приема препарата составило 14,1+28,4% (95% ДИ 8,2-20,1), в субпопуляции пациентов с положительной ответной реакцией - 44,3+15,1% (95% ДИ 38,6-49,9). Во время исследования нежелательные явления были зарегистрированы у 24 (26,7%) пациентов общей популяции и 16 (53,3%) пациентов в субпопуляции с ответной реакцией. Выводы: полученные результаты подтвердили эффективность и безопасность терапии сапроптерином у пациентов с ФКУ, что согласуется с данными международных клинических исследований.

В настоящее время доминирующие механизмы формирования терапевтической резистентности при астме не определены. Целью настоящего исследования была динамическая оценка профилей генной экспрессии при тяжелой терапевтически резистентной астме в течение периода наблюдения. Проведено проспективное интервенционное исследование в параллельных группах с продолжительностью лечебного периода 24 нед. Апостериорно в соответствии с критериями ATS группа пациентов с тяжелой астмой была разделена на терапевтически чувствительных и резистентных пациентов. Глобальный уровень экспрессии генов определен в лимфоцитах периферической крови с помощью микрочипа Affymetrix HuGene ST1.0. Выполнен кластерный анализ временных рядов. По данным исследования, в качестве механизмов развития резистентности могут рассматриваться повышение уровня оксида азота и, как следствие, нитрация бета-2-агонистов, дисрегуляция секреции эндогенных стероидов и процессы трансформации норадреналина в адреналин, вовлечение в патогенез суперантигена и (или) энтеротоксина золотистого стафилококка. Характеристика динамики экспрессии генов KEGG-пути «астма» может отражать низкую эффективность или длительный период реализации эффектов базисной противовоспалительной терапии.

В создании регистра больных муковисцидозом (MB) приняли участие 16 субъектов РФ и г. Новосибирск. Проанализированы данные 1026 пациентов. Анализ регистра показал, что больные MB различных регионов имеют ряд клинико-генетических и микробиологических особенностей, различную частоту осложнений и объем назначаемой терапии. Показано, что взросление больного MB сопровождается снижением респираторной функции, сменой микрофлоры дыхательных путей на более агрессивную, нарастанием частоты осложнений со стороны органов дыхания и пищеварения, что требует усиления медикаментозного и немедикаментозного лечения.

Цель. Изучение клинической и прогностической значимости полиморфизма rs1800629 (G-308A) гена TNF у больных инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST Материал и методы. В исследование включены пациенты (171 человек), госпитализированные в Кемеровский кардиологический диспансер по поводу инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST давностью до 24 часов и 188 индивидуумов без диагностированных сердечно-сосудистых заболеваний. У всех пациентов был определен генотип по полиморфизму rs1800629 гена TNF. Генотипирование проводили с помощью оригинального ДНК-чипа. Результаты. Изучена ассоциация полиморфного варианта rs1800629 (G-308A) гена TNF с концентрацией фактора некроза опухоли альфа (ФНО-a) в сыворотке крови и сердечно-сосудистыми осложнениями у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпSТ). У больных ИМпSТ (n=171) частота аллеля A rs1800629 составила 11,7% и не отличалась от таковой у здоровых индивидуумов (n=188) - 12,2%. Носительство аллеля А ассоциировано с более высокими уровнями ФНО-a, измеренным на 10-14 сутки после ИМ: 11,02 пг/мл против 9,49 пг/мл у гомозигот по аллелю G (р=0,045). При анализе клинического статуса больных с ИМ через год наблюдения выявлено, что аллель А зафиксирован с частотой 19% у больных с прогрессирующей стенокардией против 10% без прогрессирующей стенокардии, с частотой 16% у больных с сердечно-сосудистыми осложнениями (ССО) в виде повторных инфарктов, инсультов, нестабильной стенокардии или смертности от сердечно-сосудистых причин (комплексная конечная точка) по сравнению с 9% без ССО, что не было статистически значимо. Ранее нами было показано, что высокий уровень ФНО-a у больных ИМ связан с риском сердечно-сосудистых осложнений. Однако, в данном исследовании нами не выявлено ассоциации rs1800629 с прогрессированием стенокардии, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности и наличием ССО или смертности от сердечно-сосудистых причин через один год после ИМ. Таким образом, аллель А rs1800629 TNF влияет на уровень концентрации ФНО-a, но данных за то, что он является самостоятельным фактором риска осложнений после ИМ, недостаточно. Заключение. Полученные результаты указывают на возможную прогностическую ценность полиморфизма rs1800629 гена TNF в возникновении повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов в течение 12 месяцев наблюдения после развившегося ИМ.

Обобщены результаты исследований по изучению состава сообщества микроорганизмов в дыхательных путях у здоровых людей, а также у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких. Современные технологии молекулярно-генетической идентификации микроорганизмов позволяют выполнить глубокий анализ состава сообществ микроорганизмов у больных хроническими бронхообструктивными заболеваниями. Это представляет значительный интерес как для определения роли микробиома в развитии заболеваний бронхолегочной системы человека, так и для понимания влияния микробиотических сообществ на особенности течения болезни и формирование резистентности к проводимой терапии.

Медицинская патогенетика – это краткое обозначение «генетического» патогенеза болезней человека, генетических основ детерминант как собственно наследственной патологии, так и заболеваний, в основе которых лежит наследственное предрасположение, определяющее весь путь от генома до проявления болезни на всех уровнях организации, взаимодействующего с окружающей средой и развивающегося в конкретном семейно-популяционном контексте организма.

Медицинская генетика. 2014. Т. 13. № 10 (148). С. 10-17.

В настоящей работе методом микрочипового анализа на платформе Infinium Human Methylation27 BeadChip (Illumina, США) охарактеризован уровень метилирования 27 578 CpG-сайтов, локализованных в 14 475 генах, в тканях сосудистого русла больных атеросклерозом, экстраэмбриональной мезодерме спонтанных и медицинских абортусов I триместра с нормальным кариотипом. В результате установлены различия в профиле метилирования ДНК тканей, выявлены дифференциально метилированные гены, в том числе и те, эпигенетический статус которых при развитии атеросклероза изменяется в соответствии с гипотезой парадоминантного наследования.

Биомедицинские исследования все больше приобретают практическую направленность, а одним из наиболее актуальных направлений исследований является изучение основ многофакторных заболеваний (МФЗ). Во многих странах для достижения этой цели учреждены и успешно используются биологические банки (биобанки), где хранятся образцы ДНК, крови, тканей, клеточных культур больных и здоровых индивидов из различных популяций. Отсутствие опыта по созданию биобанков в России не позволяет в полной мере использовать накопленные разными исследовательскими коллективами ресурсы биологических коллекций. Анализ существующего опыта организации норм и правил международного биобанкинга и их адаптация к российским условиям позволит учесть и нивелировать многие проблемные моменты, с которыми могут столкнуться биологические банки на этапе их становления в России и стимулировать развитие данного направления биотехнологий. К числу таких вопросов относятся правовые нормы регулирования создания и функционирования биобанков, технические и инфраструктурные проблемы, менеджмент сопроводительной информации и т.д.

В группе больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) проанализирован полиморфизм ядерных генов (генов подверженности заболеваниям сердечно-сосудистой системы - ADRB2, NOS3, ACE, AGTR1, GNB3, PPP3R1, GATA4 ; генов регуляции иммунного ответа - LTA, TNF, TNFRSF1В, IL4, IL4R, IL12A, IL12B, IL12RB1, IFNG, IFNGR2 ) и митохондриальной ДНК (мтДНК). При сравнении группы больных с популяционным контролем по частотам аллелей, генотипов, сочетаний генотипов и гаплотипов установлены ассоциации с ИБС семи изученных генов, относящихся как к генам предрасположенности к заболеваниям сердечно-сосудистой системы ( GNB3, ACE, NOS3 ), так и к генам регуляции иммунного ответа ( TNF, LTA, TNFRSF1B и IL12RB1 ). Статистически значимые различия между сравниваемыми группами выявлены по частотам аллелей и генотипов (для rs4291 ( АСЕ ), rs1061622 ( TNFRSF1B ), rs5443 ( GNB3 )), по сочетаниям генотипов (для замен в генах АСЕ, NOS3, TNF / LTA,IL12RB1 ) и по частотам гаплотипов ( TNF / LTA ).

Геномный импринтинг является ключевым феноменом, вовлечённым в регуляцию внутриутробного развития. Показано, что не однородительская дисомия, нарушающая дозу импринтированных генов на уровне хромосом, а множественные эпимутации импринтированных генов могут быть причиной остановки эмбрионального развития человека. Очерчен круг генов с материнским эффектом ( NLRP7 и C6orf221/KHDC3L ), ответственных за формирование эпимутаций в импринтированных генах у человека. Рассмотрены вопросы влияния геномного импринтинга на применение вспомогательных репродуктивных технологий.

Активное использование микрочиповых технологий в последние годы выявило новую форму структурной вариабельности генома - вариации числа копий ДНК (CNV). Установлено, что CNV являются важным фактором, участвующим в эволюции приматов, определяющим фенотипическое разнообразие между индивидами и популяциями, а также предрасполагающим ко многим патологическим состояниям: задержка развития, интеллектуальные нарушения, аутизм, шизофрения, ожирение, эпилепсия и др. В данном обзоре рассмотрены особенности архитектуры генома, предрасполагающие к возникновению микроделеций и микродупликаций, механизмы образования этих аберраций, модели их клинического проявления и классификация фенотипических признаков.

В настоящем исследовании был оценен уровень метилирования промоторного региона гомеобоксного гена HOXD4 в тканях сосудистой стенки различной локализации, а также лейкоцитах периферической крови у больных атеросклерозом. Выявлено гипометилирование анализируемого региона в выраженных атеросклеротических бляшках правых коронарных и сонных артерий, а также лейкоцитах периферической крови по сравнению с внутренними грудными артериями и большими подкожными венами нижних конечностей, которые практически не подвергаются атеросклеротическому изменению.

Проведён анализ ассоциаций 27 SNP и 1 VNTR, локализованных в 17 ядерных генах и четырёх SNP в мтДНК с рядом качественных и количественных признаков ишемической болезни сердца (ИБС). Получены ассоциации с патогенетически значимыми для ИБС признаками для 17 полиморфных вариантов 12 генов ( ACE, GNB3, ADRB2, NOS3, PPP3R1, GATA4, LTA, TNFRSF1B, IL4R, IL12A, IFNG, IFNGR2 ) и гаплогруппы U мтДНК. Для генов IL12A и IFNGR2 вовлечённость в развитие сердечно-сосудистой патологии показана впервые. Вклад ассоциированных генов в детерминацию изменчивости количественных признаков был невысок, только для rs2070744 в гене NOS3 значение G превышало10%. Полученные результаты подтверждают существенную роль воспаления в развитии сердечно-сосудистой патологии.