The review considers monogenic and chromosomal variants associated with X-linked intellectual disability. The features of the development of the clinical phenotype in cases of various mutations are described. The focus is on X-linked CNVs – microdeletions and microduplications. The most common chromosomal microaberrations in patients with mental retardation are presented. The modifying influence of the process of X-chromosome inactivation on the phenotype of carriers of X-linked mutations is discussed. He modifying influence of the process of X-chromosome inactivation on the phenotype of carriers of X-linked mutations is discussed. Problems of interpretation of the clinical significance of the identified X-linked CNVs are considered.

В обзоре рассматриваются моногенные и хромосомные мутации, ассоциированные с Х-сцепленной умственной отсталостью. Описаны особенности развития клинического фенотипа в случаях различных мутаций. Основное внимание уделяется Х-сцепленным CNV – микроделециям и микродупликациям. Представлены наиболее часто встречающиеся у пациентов с умственной отсталостью хромосомные микроперестройки. Обсуждается модифицирующее влияние инактивации Х-хромосомы на фенотип носительниц Х-сцепленных мутаций. Рассматриваются проблемы интерпретации клинической значимости Х-сцепленных CNV.

Most of pathogenetically significant copy number variations (CNV) are associated with neurodevelopmental phenotypes and characterized by incomplete penetrance and variable expressivity. However, the nature of these phenomena has not yet been disclosed. As a result, this leads to the uncertainty of prognosis in families with affected children having genetic variant associated with the disease, but inherited from apparently healthy parentsthat is a problemfor genetic counseling in medicine. This review discusses the evidence for the contribution of interloci interaction between different CNV to variability of clinical manifestations of neuropsychiatric and intellectual disorders

Большинство патогенетически значимых CNV, ассоциированных с нарушениями развития нервной системы, характеризуются неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Однако природа данных феноменов до настоящего времени остается нераскрытой. Как следствие это приводит к неопределенности прогнозов в семьях, имеющих пациентов с вариациями в числе копий ДНК, связанных с заболеванием, но унаследованных от условно здоровых родителей, что имеет принципиальное значение для медико-генетического консультирования. В данной статье обсуждаются доказательства вклада взаимодействий различных генетических вариаций в вариабельность клинических проявлений эффектов CNV при нервно-психических и интеллектуальных расстройствах.

The phenomenon of comorbidity between monogenic and complex diseases testifies to the participation of specific shared genes and biological pathways that contribute to the predisposition to complex diseases, known as the “Mendelian code”, which ties each complex disease with a unique set of Mendelian loci. The Mendelian disease genes within the framework of the omnigenetic model of complex diseases can act as core genes that function in the target organs and have a role in pathogenesis. Mendelian diseases are a useful point of departure to prioritize loci or genes pertinent to complex traits and diseases. This approach was applied to prioritization of genome-wide association studies-implicated loci of both hypertrophic and dilated cardiomyopathies in this review. The functional characterization of the Mendelian disease genes within genetic structure of complex diseases will provide new knowledge about the “core” and “peripheral” genes and their role. The importance of the study of the “Mendelian code” of complex diseases using a multiomic approach lies in the identification of driver genes and biological pathways that are associated with the diseases.

Феномен коморбидности между моногенными и многофакторными заболеваниями предполагает участие определенного общего числа генов и биологических путей в формировании предрасположенности к заболеваниям – “менделевский код”, который связывает каждое многофакторное заболевание с уникальной совокупностью менделевских локусов. В рамках “омнигенной” модели многофакторных заболеваний гены менделевских болезней могут представлять собой “коровые” гены, которые функционируют в клетках органов-мишеней патологии и участвуют в их патогенезе. Менделевские болезни можно использовать в качестве отправной точки для приоритизации локусов/генов, имеющих отношение к сложным признакам и заболеваниям. Этот подход был применен в данном обзоре на примере приоритизации генов в локусах, связанных с гипертрофической и дилатационной кардиомиопатиями в результате широкогеномных ассоциативных исследований. Функциональная характеристика генов менделевских болезней в генетической структуре подверженности многофакторных заболеваний даст новые знания о “коровых” и “периферических” генах и их сфере компетенции. Анализ “менделевского кода” многофакторных заболеваний важно проводить с использованием мультиомного подхода, что позволит идентифицировать “драйверные” гены и биологические пути, связанные с развитием заболеваний.

В обзоре рассматривается краткая история развития представлений о плейотропии, ее виды, анализируется распространенность плейотропных локусов в геноме человека, а также плейотропные варианты и гены внутри одной группы патологий (на примере нарушений психомоторного развития) и между заболеваниями разных систем органов. Приведены данные об ассоциации рождения ребенка с психическими отклонениями у женщины с невынашиванием беременности в анамнезе. Показана вовлеченность одних и тех же вариаций числа копий участков ДНК (CNV) в нарушения пренатального и постнатального развития. Обсуждается гипотеза о том, что данные CNV обладают плейотропными свойствами и проявляются той или иной патологией в зависимости от дополнительных модифицирующих факторов.

The level of spontaneous and radiation-induced DNA damage varies depending on genetic and environmental factors in human somatic cells. This variation may be associated with transcriptional changes in cells, allowing the use of gene expression levels as markers of individual sensitivity to mutagenic effects. This study aimed to identify and characterize differentially expressed genes (DEGs) in lymphocytes of individuals with various frequencies of endogenous γH2AX foci and radiation-induced micronuclei (n = 37). The low-focus group was characterized by 0.18 ± 0.02 endogenous γH2AX foci per cell and a 155.78 ± 47.19‰ radiation-induced micronucleus frequency. The high-focus group was characterized by 0.49 ± 0.07 foci/cell and a 78.44 ± 33.21‰ micronucleus frequency. Seven DEGs (ENST00000424415, CRNDE, ADAMTS1, ENST00000424084, EIF2A, PNPLA5, and FRG2C) (FDR < 0.2) were identified by gene expression analysis with microarrays. As the extracellular matrix metalloproteinase, ADAMTS1 is able to activate the latent form of TGFβ, and TGFβ is involved in radiation-induced cellular response; the effects of ADAMTS1 knockout and overexpression on the gene expression profile were further validated in adherent HeLa cells. Twenty-nine of 160 identified DEGs are involved in apoptosis, DNA DSB repair, G2/M cell cycle transition, and the TGFβ signaling pathway. Thus, ADAMTS1 may be useful as a potential target for antitumor therapy.

Уровень спонтанных и радиационно-индуцированных повреждений ДНК в соматических клетках человека варьирует в зависимости от генетических и средовых факторов. Такая вариация может быть ассоциирована с транскрипционными изменениями в клетках, позволяя использовать уровень экспрессии генов в качестве маркеров индивидуальной чувствительности к мутагенному воздействию. Данное исследование было направлено на выявление и характеристику дифференциально экспрессирующихся генов (ДЭГ) в лимфоцитах индивидов с различным уровнем эндогенных фокусов белков репарации ДНК γH2AX и частотой радиационно-индуцированных микроядер (n = 37). Группа с низким уровнем фокусов характеризовалась 0.18 ± 0.02 фокусов γH2AX на клетку и частотой радиационно-индуцированных микроядер 155.78 ± 47.19‰. Группа с высоким уровнем фокусов характеризовалась 0.49 ± 0.07 фокусов γH2AX на клетку и частотой микроядер 78.44 ± 33.21‰. С помощью полнотранскриптомного анализа профиля экспрессии генов было выделено семь ДЭГ (ENST00000424415, CRNDE, ADAMTS1, ENST00000424084, EIF2A, PNPLA5, FRG2C) (FDR < 0.2). Поскольку металлопротеиназа межклеточного матрикса ADAMTS1 может активировать латентную форму TGFβ, а TGFβ вовлечен в радиационно-индуцированный клеточный ответ, в модельной системе на основании клеточной линии HeLa было изучено влияние дифференциальной экспрессии данного гена на транскрипционный профиль. Показано, что 29 из 160 выявленных ДЭГ вовлечены в апоптоз, репарацию ДНК, переход клеточного цикла из стадии G2 в M и сигнальный путь TGFβ. Таким образом, ADAMTS1 может быть рассмотрен в качестве потенциальной мишени для противоопухолевой терапии.

Генетические факторы лежат в основе патологических процессов, являющихся причиной манифестации широкого круга нейродегенеративных заболеваний. В результате экспансии нестабильных тринуклеотидных повторов образуются патологические аллели, которые приводят к развитию моногенных неврологических заболеваний (болезнь Гентингтона, болезнь Кеннеди, спиноцеребеллярная атаксия и др.). Однако в последнее время появляются данные относительно роли аллелей с промежуточным числом таких повторов в формировании клинических особенностей многофакторных неврологических фенотипов (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера). В статье обобщена информация, касающаяся современных представлений о роли «промежуточного» аллеля, преимущественно гена гентингтина (HTT), в патогенезе и клинической картине нейродегенеративных заболеваний, в первую очередь при болезни Паркинсона. Также разбирается вопрос о необходимости разработки особой тактики ведения индивидов-носителей «промежуточного» аллеля с участием команды высококвалифицированных специалистов в области неврологии и генетики, что позволит провести раннюю диагностику нейродегенеративного заболевания и улучшить медико-генетическое консультирование семьи.

Обзор посвящен анализу вариабельности клинических проявлений неоднократно зарегистрированного у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП) патогенного варианта p.Arg870His гена MYH7. К анализу привлечены данные научных публикаций, полученных в результате поиска в базах данных PubMed, СlinVar, eLibrary.ru, а также собственные результаты. Выявлен широкий спектр фенотипических проявлений у носителей патогенного варианта p.Arg870His: от бессимптомного носительства до тяжелого течения, быстрого прогрессирования и ранней смерти. Обсуждаются возможные факторы, модифицирующие эффект патогенного варианта (доза патогенного варианта, наличие других неблагоприятных генетических вариантов и др.). Подчеркивается важность накопления информации о клинических особенностях течения ГКМП у носителей конкретных вариантов генов с целью уточнения их патогенности, выявления модифицирующих клиническую картину факторов, что имеет значение для определения тактики ведения пациентов с ГКМП, уточнения прогноза, определения стратегии обследования членов их семей.

Поражение сердца при болезни Фабри (БФ) является прогностически неблагоприятным проявлением и причиной смерти. Учитывая, что заболевание редко встречается в клинической практике, низкая осведомленность врачей о данной патологии приводит к поздней диагностике заболевания и отсутствию патогенетической терапии.

Цель. Представить клиническую картину кардиологического фенотипа БФ для повышения осведомленности врачей о данном заболевании.

Материал и методы. В клиническом случае наблюдали бессимптомное течение заболевания до 46 лет и манифестацию болезни в виде нарушения ритма сердца. По результатам эхокардиографии выявлена выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ) (индекс массы миокарда 214 г/м2) без признаков обструкции выводного отдела ЛЖ, а также выявлена дилатация левого предсердия (ЛП) (индексированный объем ЛП - 47 мл/м2). Оценена систолическая функция правого желудочка (ПЖ), ЛЖ с помощью технологии Speckle Tracking Imaging-2D Strain, установлена скрытая субклиническая систолическая дисфункция ПЖ и ЛЖ.

Результаты. По результатам ферментного анализа методом тандемной масс-спектрометрии выявлено резкое снижение активности альфа-галактозидазы - 0,03 мкмоль/л/ч (норма 0,80-15,00 мкмоль/л/ч), а также повышенная концентрация Lyso-GB3 - 95,18 нг/мл (норма 0,05-3,0 нг/мл). Проведено молекулярно-генетическое исследование образцов крови. Методом прямого автоматического секвенирования гена GLA был выявлен вариант нуклеотидной последовательности с.1229 С>T, приводящий к замене p.Thr4101le в гемизиготном состоянии.

Заключение. Данное наблюдение показывает возможность и целесообразность диагностики БФ в кардиологической практике у пациентов с гипертрофией миокарда ЛЖ неясной этиологии, при этом диагностировать атипичные варианты можно только путем молекулярно-генетического исследования.

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) - фатальное нервно-мышечное заболевание, обусловленное мутацией гена, кодирующего белок дистрофин. В результате развивающегося и прогрессирующего повреждения и атрофии мышц пациенты теряют способность к самостоятельному передвижению, у них развиваются респираторные и кардиологические нарушения. На разных стадиях МДД используются разные методы ведения. Клинический эффект новых методов таргетной терапии МДД может зависеть от стадии болезни на момент назначения лечения: амбулаторной, когда пациент ходит самостоятельно, или неамбулаторной, когда способность к самостоятельной ходьбе утрачена. Сегодня нет единых критериев статуса пациента с точки зрения амбулаторности, а в клинических исследованиях и реальной практике используются разные подходы к ее оценке. Тем не менее определение понятий «амбулаторность» и «неамбулаторность» критично для пациентов с МДД, так как подходы к ведению пациентов в амбулаторной и неамбулаторной стадии болезни различны. В статье представлены обзор, сравнение и анализ определений «амбулаторность» и «неамбулаторность», использованных в клинических исследованиях, реальной медицинской практике, международных стандартах и рекомендациях.По итогам анализа предлагается в реальной клинической практике трактовать амбулаторность больных МДД как способность ходить без использования вспомогательных средств и без указания дистанции и времени, а потерей амбулаторности считать состояние, при котором пациент вынужден постоянно использовать инвалидное кресло для передвижения как вне дома, так и в домашних условиях.

Цель: представление метода пренатальной молекулярно-генетической диагностики (ПД) врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН) с использованием анализа частых патогенных вариантов, косвенной диагностики и анализа пола. Методы. Молекулярно-генетические исследования выполнены на образцах ДНК, выделенных из образцов цельной крови и ворсин хориона. Стратегия исследования основана на методах из литературных источников, собственных модификациях и разработках. Исследование включало анализ частых патогенных вариантов гена CYP21A2 (P30L, IVS2AS A/C-G, -13, 8 bp del, I172N, V281L, Q318X, R356W, P453S), перестройки между геном и псевдогеном (делеция 30 т.п.н.), косвенных STR-маркеров (TNFa, D6S273, D6S2781, LH1, D6S1666, D6S2443) и пола плода (SRY и AMELX/AMELY). Базовым методом для всех этапов служила полимеразная цепная реакция (ПЦР). При анализе точковых мутаций гена CYP21A2 использовали подход двухраундовой ПЦР и последующего рестрикционного анализа. Для детекции применяли методы гель-электрофореза и фрагментного анализа на генетическом анализаторе. Результаты. В нашем исследовании детально описано пренатальное молекулярно-генетическое исследование ВГКН с особенностями всех этапов тестирования. В семье, планирующей ПД и имеющей ребенка с сольтеряющей формой ВГКН, проводилось предварительное молекулярно-генетическое обследование. У больного ребенка выявлен компаундный генотип с патогенными вариантами IVS2AS A/C-G, -13 материнского происхождения и комплексным мутантным аллелем P30L + 8 bp del + IVS2AS A/C-G, -13 отцовского происхождения. В образце плода нами выявлен гетерозиготный генотип с патогенным материнским вариантом во втором интроне. Исследованные полиморфные STR-локусы, фланкирующие ген CYP21A2, подтвердили нормальный отцовский и патогенный материнский гаплотипы у плода. Дополнительно данные по STR свидетельствовали об отсутствии контаминации материала плода материнской ДНК. У матери неинформативными (гомозиготными) были два микросателлитных маркера, у отца информативны были все шесть. Заключение. Предложенная нами система молекулярно-генетического тестирования, включающая анализ патогенных вариантов в сочетании с косвенной диагностикой по STR-маркерам и анализом пола позволяет обеспечить надежный вариант ПД ВГКН.