Невынашивание беременности является серьезной проблемой в репродукции человека, затрагивающей 10–15 % клинически распознаваемых беременностей. Среди случаев эмбриональной гибели можно выделить замершие (неразвивающиеся) беременности (НБ), при которых ультразвуковым признаком гибели эмбриона служит отсутствие сердцебиения, и анэмбрионии (АЭ) – отсутствие эмбриона в полости плодного мешка. Целью данного исследования было сравнение частоты хромосомных аномалий во внезародышевых тканях, выявляемых при стандартном цитогенетическом анализе материала спонтанных абортов, в зависимости от наличия или отсутствия эмбриона. Проведено ретроспективное исследование 1551 спонтанного абортуса, проанализированного с помощью стандартного цитогенетического исследования с 1990 по 2022 г. (266 случаев АЭ и 1285 случаев НБ) в НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ. Выполнен сравнительный анализ частоты хромосомных аномалий и распределения частот кариотипов в зависимости от наличия эмбриона в полости плодного мешка. Статистический анализ проводили с использованием критерия хи-квадрат с уровнем значимости p < 0.05. Суммарно частота хромосомных аномалий в исследованной выборке составила 53.6 % (832/1551). Доля аномальных кариотипов в группах АЭ и НБ значимо не различалась и составила 57.1 % (152/266) и 52.9 % (680/1285) для АЭ и НБ соответственно (p = 0.209). При НБ статистически значимо чаще встречались аномалии числа половых хромосом (6.8 % (88/1285) против 2.3 % (6/266), p = 0.005) и триплоидии (8.9 % (114/1285) против 4.9 % (13/266), p = 0.031). В то же время при отсутствии эмбриона статистически значимо чаще регистрировалась тетраплоидия (12.4 % (33/266) против 8.2 % (106/1285), p = 0.031). Соотношение полов (46,XY : 46,XX) среди абортусов с нормальным кариотипом составило 0.54 и 0.74 для АЭ и НБ соответственно. Таким образом, хотя частоты некоторых типов хромосомных аномалий различаются между АЭ и НБ, суммарная частота хромосомных аномалий при АЭ не повышена по сравнению с НБ, что свидетельствует о необходимости поиска причин АЭ на других уровнях организации генома, включая микроструктурные перестройки хромосом, моногенные мутации, нарушения импринтинга и аберрантные эпигенетические модификации.

Epidermolysis bullosa (EB) is an inherited disorder of skin fragility, caused by mutations in a large number of genes associated with skin integrity and dermal-epidermal adhesion. Skin fragility is manifested by a decrease in resistance to external mechanical influences, the clinical signs of which are the formation of blisters, erosions and wounds on the skin and mucous membranes. EB is a multisystemic disease and characterized by a wide phenotypic spectrum with extracutaneous complications in severe types, besides the skin and mucous membranes, with high mortality. More than 30 clinical subtypes have been identified, which are grouped into four main types: simplex EB, junctional EB, dystrophic EB and Kindler syndrome. To date, pathogenic variants in 16 different genes are associated with EB and encode proteins that are part of the skin anchoring structures or are signaling proteins. Genetic mutations cause dysfunction of cellular structures, differentiation, proliferation and apoptosis of cells, leading to mechanical instability of the skin. The formation of reduced proteins or decrease in their level leads mainly to functional disorders, forming mild or intermediate severe phenotypes. Absent protein expression is a result of null genetic variants and leads to structural abnormalities, causing a severe clinical phenotype. For most of the genes involved in the pathogenesis of EB, certain relationships have been established between the type and position of genetic variant and the severity of the clinical manifestations of the disease. Establishing an accurate diagnosis depends on the correlation of clinical, genealogical and immunohistological data in combination with molecular genetic testing. In general, the study of clinical, genetic and ultrastructural changes in EB has significantly expanded the understanding of the natural history of the disease and supplemented the data on genotype-phenotype correlations, promotes the search and study of epigenetic and non-genetic disease modifier factors, and also allows developing approaches to radical treatment of the disease. New advances of sequencing technologies have made it possible to describe new phenotypes and study their genetic and molecular mechanisms. This article describes the pathogenetic aspects and genes that cause main and rare syndromic subtypes of EB.

Буллезный эпидермолиз (БЭ) – наследственное нарушение, вызывающее хрупкость кожи, обусловленную изменениями генов, отвечающих за целостность кожи и дермо-эпидермальную адгезию. Хрупкость кожи проявляется снижением устойчивости к внешним механическим воздействиям, клинические признаки которой – образование пузырей, эрозий и ран на коже и слизистых оболочках. Для БЭ характерен широкий фенотипический спектр, при тяжелых типах, кроме кожи и слизистых, отмечаются мультисистемность поражения и развитие внекожных осложнений, высокая летальность. Выделено более 30 клинических подтипов БЭ, сгруппированных в четыре основных типа: простой, пограничный, дистрофический БЭ и синдром Киндлера. На сегодняшний день БЭ обусловливают патогенные варианты в 16 различных генах, которые кодируют белки, входящие в состав крепящих структур кожи, и сигнальные белки. Генетические дефекты в этих генах служат причиной нарушения функции клеточных структур, процессов дифференцировки, пролиферации и апоптоза клеток, приводя к механической неустойчивости кожи. Образование укороченных белков или уменьшение их количества обуславливает в основном функциональные нарушения, формируя легкие или среднетяжелые фенотипы. При нулевых генетических вариантах, вследствие которых экспрессия белка утрачивается полностью, возникают структурные нарушения, влекущие тяжелую клиническую картину. Для большинства вовлеченных в патогенез БЭ генов обнаружены определенные связи между характером и локализацией генетических дефектов с тяжестью клинических проявлений заболевания. Установление точного диагноза зависит от корреляции клинических, генеалогических и иммуногистологических данных в сочетании с молекулярно-генетическим исследованием. В целом изучение клинических, генетических и ультраструктурных изменений при БЭ значительно расширяет понимание естественного течения заболевания и пополняет данные о корреляциях генотип-фенотип, способствует поиску и изучению эпигенетических и негенетических факторов-модификаторов заболевания, а также разработке подходов к радикальному лечению заболевания. Новые возможности технологий секвенирования позволили описать новые фенотипы и изучить их генетические и молекулярные механизмы. В настоящей статье описаны патогенетические аспекты и гены, вызывающие классические и редкие синдромальные подтипы БЭ.

The structure of diseases in humans is heterogeneous, which is manifested by various combinations of diseases, including comorbidities associated with a common pathogenetic mechanism, as well as diseases that rarely manifest together. Recently, there has been a growing interest in studying the patterns of development of not individual diseases, but entire families associated with common pathogenetic mechanisms and common genes involved in their development. Studies of this problem make it possible to isolate an essential genetic component that controls the formation of disease conglomerates in a complex way through functionally interacting modules of individual genes in gene networks. An analytical review of studies on the problems of various aspects of the combination of diseases is the purpose of this study. The review uses the metaphor of a hermeneutic circle to understand the structure of regular relationships between diseases, and provides a conceptual framework related to the study of multiple diseases in an individual. The existing terminology is con- sidered in relation to them, including multimorbidity, polypathies, comorbidity, conglomerates, families, “second diseases”, syntropy and others. Here we summarize the key results that are extremely useful, primarily for describing the genetic architecture of diseases of a multifactorial nature. Summaries of the research problem of the disease connection phenomenon allow us to approach the systematization and natural classification of diseases. From practical healthcare perspective, the description of the disease connection phenomenon is crucial for expanding the clinician’s interpretive horizon and moving beyond narrow, disease-specific therapeutic decisions.

Структура заболеваний у человека неоднородна, характеризуется различными вариантами сочетаний болезней, включая сопутствующие патологии, связанные общим патогенетическим механизмом, а также болезни, редко проявляющиеся совместно на фенотипическом уровне. В последнее время отмечается рост интереса к изучению закономерностей развития не отдельных болезней, а целых семейств, связанных общими патогенетическими механизмами и общими генами, вовлеченными в их развитие. В результате установлен существенный генетический компонент, контролирующий образование конгломератов болезней сложным образом, через функционально взаимодействующие модули отдельных генов в генных сетях. Аналитический обзор исследований по проблематике разных аспектов сочетания болезней и является целью настоящей работы. В обзоре использована метафора герменевтического круга для познания структуры закономерных связей между болезнями, приведены концептуальные рамки, связанные с множественностью заболеваний у индивида. Рассмотрена существующая терминология применительно к ним, среди которых мультиморбидность, полипатии, коморбидность, конгломераты, семейства, «вторые болезни», синтропия и другие. Приведены ключевые результаты, чрезвычайно полезные, прежде всего, для описания генетической архитектуры болезней многофакторной природы. Обобщения по проблеме исследования феномена сочетания болезней позволяют приблизиться к систематизации и естественной классификации болезней. С точки зрения практического здравоохранения описание феномена сочетания болезней имеет решающее значение для расширения интерпретационного горизонта клинициста и выхода за пределы узких, ориентированных на конкретную болезнь терапевтических решений.

At present, transcriptomics is one of the fastest developing fields of molecular biology, which allows to obtain detailed information about the functional activity of the genome in both normal and pathological conditions. We used modern transcriptomic technologies to comprehensively characterize the whole genome gene expression profile of human placental syncytiotrophoblast cells (STB) in physiological pregnancy and preeclampsia (PE). As a result of our analysis, we identified 26 differentially expressed genes (DEGs) in the STB cells between healthy and diseased states. The cluster of DEGs contains not only well-known candidate genes identified earlier in many foreign whole genome studies of the placenta (for example, LEP, INHBA, and FLT1) but also new genes (AC098613.1, AC087857.1, FCRLB, TENM4, PTP4A1P7, LINC01225, etc.) that can be considered as new biological markers of PE and are of interest for further study. Functional enrichment annotation indicated that most of the DEGs were implicated in the signaling pathways of regulation of hormonal secretion, MAPK cascade, ERK1 and ERK2 cascade, positive regulation of cell adhesion, and proliferation of endothelial cells. These processes may be associated with the development of PE at the level of STB cells. Additionally, we revealed that alternative splicing of the FLT1 gene indicates the important role of this RNA processing mechanism in the pathogenetics of PE due to a significant increase in the transcriptional diversity of genes in STB cells. The expression level of the transcript encoding the protein isoform FLT-1 e15a was significantly increased in patients with PE compared to the control group. This study expands understanding of the molecular mechanisms involved in PE and can serve as a basis for development of preventive, prognostic, and therapeutic strategies in the field of personalized obstetrics.

На сегодняшний день транскриптомика – одна из самых быстро развивающихся областей молекулярной биологии, позволяющая получить детальную информацию о функциональной активности генома как в норме, так и при патологии. В представленной работе мы использовали современные транскриптомные технологии для всесторонней характеристики полногеномного профиля экспрессии генов клеток синцитиотрофобласта (СТБ) плаценты человека при физиологической и осложненной преэклампсией (ПЭ) беременности. В результате проведенного нами анализа выявлены 26 генов, экспрессия которых статистически значимо различается в клетках СТБ женщин с ПЭ и физиологическим течением беременности. Кластер дифференциально-экспрессирующихся генов (ДЭГ) содержит не только известные гены-кандидаты, выявленные ранее во многих зарубежных полногеномных исследованиях плаценты (к примеру, LEP, INHBA и FLT1), но и новые гены (AC098613.1, AC087857.1, FCRLB, TENM4, PTP4A1P7, LINC01225 и др.), которые могут рассматриваться в качестве новых биологических маркеров ПЭ и представляют интерес для дальнейшего изучения. Результаты функциональной аннотации ДЭГ показывают, что с развитием ПЭ на уровне СТБ могут быть связаны сигнальные пути регуляции гормональной секреции, MAPK-каскада, ERK1 и ERK2 каскада, положительной регуляции клеточной адгезии и пролиферации эндотелиальных клеток. Полученные результаты анализа альтернативного сплайсинга гена FLT1 свидетельствуют о важной роли в патогенетике ПЭ данного механизма процессинга РНК за счет существенного увеличения транскрипционного разнообразия генов в клетках СТБ. Уровень экспрессии транскрипта, кодирующего белковую изоформу FLT-1 e15a, был значительно повышен у пациенток с ПЭ по сравнению с контрольной группой. Это исследование расширяет представление о задействованных в ПЭ молекулярных механизмах и может служить основой для разработки профилактических, прогностических и терапевтических стратегий в области персонифицированного акушерства.

Central precocious puberty (СPP) is caused by premature reactivation of the hypothalamic–pituitary–gonadal axis. Genetic, epigenetic, and environmental factors play a crucial role in determining the timing of puberty. In recent years, the KISS1, KISS1R, MKRN3, and DLK1 variants have been identified as hereditary causes of CPP. The MKRN3 and DLK1 genes are imprinted, and therefore epigenetic modifications that alter the expression of these genes are also considered as a cause of precocious puberty. With the progression of CPP, epigenetic factors such as DNA methylation, posttranslational modifications of histones and noncoding RNAs can mediate the relationship between the influence of genetic variants and the environment. CPP is also associated with other short- and long-term adverse health effects. This is the basis for research aimed at understanding the genetic and epigenetic causes of СPP. The purpose of this review is to summarize the published data on the molecular genetic and epigenetic mechanisms of the formation of СPP.

Центральное преждевременное половое созревание (ППС) вызвано преждевременной реактивацией гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. В определении сроков полового созревания решающую роль играют генетические, эпигенетические и экологические факторы. В последние годы варианты в генах KISS1, KISS1R, MKRN3 и DLK1 были идентифицированы как наследственные причины ППС. Гены MKRN3 и DLK1 являются импринтированными, в связи с чем эпигенетические модификации, изменяющие экспрессию данных генов, также рассматриваются в качестве причины преждевременного полового созревания. При прогрессировании ППС эпигенетические факторы, такие как метилирование ДНК, посттрансляционные модификации гистонов и некодирующие РНК, могут опосредовать взаимосвязь между влиянием генетических вариантов и окружающей среды. ППС связано и с другими краткосрочными и долгосрочными неблагоприятными последствиями для здоровья. Это является основанием для исследований, направленных на понимание генетических и эпигенетических причин ППС. Цель настоящего обзора – обобщение данных литературы о молекулярно-генетических и эпигенетических механизмах формирования ППС.

Miscarriage is potentially associated with abnormal epigenetic regulation of genes responsible for the development of the embryo and placenta. The aim of this work was to analyze the methylation level of various subfamilies of the LINE-1 retrotransposon, which makes up about 17% of the entire genome, in chorionic villi of spontaneous abortions of the first trimester of pregnancy with different karyotypes, including the most common aneuploidies. The methylation profile in the LINE-1 retrotransposon promoter was analyzed using targeted bisulfite massive parallel sequencing in chorionic villi of induced abortions (n = 39), spontaneous abortions with normal karyotype (n = 173), trisomy 16 (n = 62) and monosomy X (n = 46), and peripheral blood lymphocytes of healthy volunteers (n = 17). The level of methylation of the LINE-1 retrotransposon subfamilies in the control groups of adult lymphocytes and chorionic villi of induced abortions was the highest for evolutionarily young L1HS subfamilies, lower for the more ancient L1PA2 and L1PA3 subfamilies, and the lowest for the even more ancient L1PA4 subfamily. In the groups of spontaneous abortions, an increased level of LINE-1 methylation was observed, and this effect was more pronounced for the older LINE-1 subfamilies. The revealed patterns indicate less control over the older subfamilies of the LINE-1 retrotransposon in the human genome, which can potentially be used as regulatory elements for nearby genes involved in embryonic development. An increase in the level of methylation of such sequences can disrupt the development of the placenta and embryo and make a certain contribution to miscarriage.

Невынашивание беременности потенциально связано с нарушениями эпигенетической регуляции генов, ответственных за развитие эмбриона и плаценты. Цель настоящей работы – анализ уровня метилирования различных подсемейств ретротранспозона LINE-1, составляющего около 17% всего генома, в ворсинах хориона спонтанных абортусов первого триместра беременности с различным кариотипом, включая наиболее распространенные анеуплоидии. Был проведен анализ профиля метилирования в промоторе ретротранспозона LINE-1 с помощью таргетного бисульфитного массового параллельного секвенирования в ворсинах хориона медицинских абортусов (n = 39), спонтанных абортусов с нормальным кариотипом (n = 173), трисомией 16 (n = 62) и моносомией X (n = 46), а также в лимфоцитах периферической крови здоровых добровольцев (n = 17). Уровень метилирования подсемейств ретротранспозона LINE-1 в контрольных группах лимфоцитов взрослых индивидов и в ворсинах хориона медицинских абортусов был наибольшим для эволюционно молодых подсемейств L1HS, меньшим – для более древних подсемейств L1PA2, L1PA3 и минимальным для еще более древнего подсемейства L1PA4. В группах спонтанных абортусов наблюдался повышенный уровень метилирования LINE-1, причем этот эффект был более выражен для более древних подсемейств LINE-1. Выявленные закономерности указывают на меньший контроль за более древними подсемействами ретротранспозона LINE-1 в геноме человека, которые потенциально могут использоваться в качестве регуляторных элементов для расположенных рядом генов, участвующих в эмбриональном развитии. Повышение уровня метилирования таких последовательностей может нарушать развитие плаценты и эмбриона и вносить определенный вклад в невынашивание беременности.

The review summarizes the current knowledge on the role that genetic factors play in primary or Mendelian cardiomyopathies (CMs) and certain secondary CM forms. Dozens of genes with pathogenic or likely pathogenic variants were described for primary CMs. The spectrum of causal genetic variants is specific to particular CMs in most cases, but common genes and variants were also discovered. Genetic causes of the disease remain unknown in part of primary CM cases, and pathogenic variants of Mendelian disease genes are found in secondary CMs as well. The genetic component in the development of both primary and secondary CMPs was additionally established in genome-wide association studies (GWASs). Single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with primary and secondary CMs are, in most cases, specific to different CM types and contribute little to an individual’s overall risk. Certain SNPs were associated with electrocardiogram or echocardiogram features of the morphologically normal heart in humans. Most of the CMs-associated SNPs are in noncoding genome regions, but have a regulatory potential, acting as loci that affect the level of expression (eQTLs), splicing (sQTLs) or epigenetic modifications in the heart. It is noteworthy that he effects of eQTL and sQTL genotypes are not equivalent in different anatomical regions of the heart in some cases. The phenotype and clinical presentation of CMs in general can be determined by a wide range of rare pathogenic or likely pathogenic variants with a strong effect and common polymorphisms with a small effect and modified by epigenetic factors.

Анализируется значимость генетических факторов в развитии как первичных (или менделевских) кардиомиопатий (КМП), так и некоторых вторичных (приобретенных) форм КМП. Для первичных КМП описаны десятки генов с патогенными/вероятно патогенными вариантами. В большинстве случаев спектр причинных генетических вариантов для разных КМП специфичен, но регистрируются также общие гены и варианты. При этом, с одной стороны, не для всех случаев первичных КМП установлены генетические причины заболеваний, а с другой, патогенные варианты в генах менделевских КМП регистрируются и при вторичных КМП. Генетический компонент в развитии и первичных и вторичных КМП установлен также при проведении широкогеномных ассоциативных исследований (GWAS). Однонуклеотидные варианты (SNPs), ассоциированные и с первичными, и со вторичными КМП, в большинстве случаев специфичны для разных КМП и вносят небольшой вклад в риск развития патологий. Для некоторых SNPs установлены ассоциации с ЭКГ- и Эхо-кардиографическими параметрами морфологически неизмененного сердца у человека. Большинство из SNPs, ассоциированных с КМП по данным GWAS, локализованы в некодирующих участках генома, но обладают регуляторным потенциалом, выступая в ткани сердца в качестве локусов, влияющих на уровень экспрессии (eQTL), сплайсинг (sQTL) или эпигенетические модификации. Примечательно, что эффекты генотипов eQTL и sQTL в ряде случаев неравнозначны для различных анатомических отделов сердца. В целом фенотип и клиническая картина КМП могут определяться широким спектром редких патогенных/вероятно патогенных вариантов с сильным эффектом и частых высокополиморфных вариантов с небольшим эффектом и модифицироваться эпигенетическими факторами.

The relationship of the polymorphic variant of the mitochondrial DNA polymerase gamma gene (POLG rs2238296) was studied in combination with single-nucleotide polymorphic variants of the genes of the antioxidant system of the body (mitochondrial transcription factor A (TFAM rs1937), superoxide dismutase (SOD2 rs4880), glutathione peroxidase (GPX1 rs1050450), catalase (CAT rs1001179), paraoxonase 1 (PON1 rs854560), and NADP-H oxidase (CYBA rs4673)) with features of postinfarction remodeling of the left ventricle (LV). One hundred and fifty-three patients with coronary heart disease (137 men and 16 women) aged 56 (50; 60.5) years were examined. Genotyping was carried out using a polymerase chain reaction followed by analysis of the polymorphism of the lengths of restriction fragments. No significant difference was found in the SOD2, GPX1, CAT, PON1, TFAM genes in the studied groups. Significant differences were found with respect to the POLG and CYBA genes: the CC rs2238296 genotype of the POLG gene was found in every third patient with LV aneurysm (30.3%), whereas in the group without aneurysm it was found only in every eighth case (12.3%, p = 0.006). The CC rs4673 genotype of the CYBA gene was found in every second patient with an aneurysm (51.8%) and in 32% without LV aneurysm (p = 0.01). Patients with a combination of CC (POLG) and CC (CYBA) genotypes were represented exclusively by younger men who were characterized by a less burdened comorbid background in comparison with patients with a different genotype of these genes. At the same time, the LV ejection fraction in such patients was significantly lower (40 (27; 52) and 50 (40; 61), p = 0.006), and the development of LV aneurysm was recorded in 73% of cases.