Митохондриальная ДНК (мтДНК) характеризуется высоким полиморфизмом в популяциях. При этом некоторые патогенные варианты мтДНК могут приводить к развитию наследственных митохондриальных синдромов, симптоматика которых включает в том числе нарушения ритма сердца. С другой стороны, жизнеугрожающие аритмии в виде желудочковой тахикардии являются фактором риска внезапной смерти у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Целью работы стало исследование редких («приватных») миссенс-замен в мтДНК пациентов с зарегистрированными эпизодами желудочковой тахикардии в анамнезе в сравнении с пациентами с ишемической болезнью сердца без жизнеугрожающих нарушений ритма и индивидами без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний. Определение последовательности мтДНК проводили с помощью методов высокопроизводительного секвенирования, для оценки эффекта миссенс-замен использовали специализированные алгоритмы-предикторы эффекта генных вариантов. Сравнительный анализ спектра выявленных аминокислотных замен в исследованных группах показал, что во всех трех группах около 40 % индивидов были носителями «приватных» миссенс-вариантов в мтДНК, однако среди них в группе пациентов с нарушениями сердечного ритма чаще встречались варианты, классифицируемые предиктором APOGEE2 как «варианты неопределенного значения» (VUS), по сравнению с контрольной группой, в которой «приватных» миссенс-замен категории VUS не обнаружено (p = 0.0063 для точного критерия Фишера). Кроме того, группы различались по значениям phred-ранжированных значений CADD (Combined Annotation Dependent Depletion), которые были ниже для индивидов из контрольной группы. Полученные результаты указывают на то, что редкие варианты мтДНК могут вносить вклад в предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям, в частности в риск развития желудочковой тахикардии у некоторых пациентов.

Интерстициальные делеции короткого плеча хромосомы 6 встречаются еще реже, чем дистальные делеции 6p24-pter с частотой 1:1 000 000 (по данным MalaCards, https://www.malacards.org/), и ассоциируются с задержками развития, расстройствами аутистического спектра, врожденными аномалиями, а также дисморфическими особенностями. Цель нашего исследования заключалась в поиске хромосомной патологии у близнецов из якутской семьи с грубой задержкой психо-речевого развития, умственной отсталостью в сочетании с дисморфиями и врожденными аномалиями. В этой работе мы сообщаем о двух новых пациентах – монозиготных близнецах из одной якутской семьи, которым была проведена микроматричная сравнительная геномная гибридизация (aCGH). В результате диагностики обнаружена редкая интерстициальная делеция в регионе 6p22.3-p24.3 размером 7.5 Мб, которая ретроспективно была подтверждена анализом GTG – дифференциального окрашивания хромосом. По данным цитогенетического исследования, кариотипы родителей были нормальными, что говорит о de novo структурной хромосомной перестройке у пациентов. Также мы выполнили сравнительный фенотипический анализ этих близнецов между собой и с другими ранее описанными в литературе пациентами, у которых были найдены перекрывающиеся делеции в регионе 6р22-р24. Кроме того, проведены обзор литературы и анализ генного состава делетированного региона 6p22.3-p24.3 с обсуждением корреляции генотип-фенотип. По результатам фенотипического анализа выявлены как общие, так и различные стигмы дизморфогенеза, такие как краниофациальные дисморфии, деформации ушных раковин и отклонения в развитии верхних и нижних конечностей, часто упоминаемые в литературе. Однако в проанализированных данных как в литературе, так и в наших наблюдениях у всех пациентов отсутствовал общий делетированный регион в области 6p22-p24, что создает трудности в установлении точного диагноза. Полученные результаты указывают на сложность однозначного определения минимально перекрывающегося региона, ответственного за наблюдаемые фенотипические и поведенческие особенности, и на важность последовательного и многоуровневого подхода к диагностике грубой задержки психо-речевого развития.

Мобильные элементы (transposable elements, TE), составляющие свыше трети человеческого генома, играют ключевую роль в его эволюции, выступая важным источником регуляторных последовательностей. В норме их активность жестко контролируется механизмами метилирования ДНК, однако эффективность такого подавления существенно различается между тканями. Плацента, отличающаяся глобальным гипометилированием, представляет собой уникальную среду, где ретровирусы и ретротранспозоны, обычно молчащие в соматических клетках, получают возможность активации. Этот особый эпигенетический ландшафт плаценты позволяет транспозонам участвовать в регуляции геномной активности, оказывая влияние на процессы, протекающие от раннего эмбриогенеза до постнатального развития. Гипометилирование ДНК в плаценте не только способствует мобилизации TE, но и открывает возможность использования их компонентов в качестве самостоятельных генов и регуляторных элементов – промоторов, энхансеров и других функциональных модулей. Эти элементы вовлечены в ключевые аспекты плацентарного развития, включая формирование синцитиотрофобласта, инвазию вневорсинчатого трофобласта, ремоделирование спиральных артерий и децидуализацию эндометрия. Важно отметить, что TE могут служить источниками альтернативных промоторов для соседних генов, а древние транспозоны млекопитающих содержат множественные сайты связывания транскрипционных факторов, обеспечивая скоординированную регуляцию генов, объединенных общей функцией. Несмотря на растущий интерес к роли мобильных элементов в развитии и функционировании плаценты, многие вопросы остаются без ответа. В частности, малоизученными продолжают быть механизмы функционирования в ходе беременности ретротранспозонов, не содержащих длинных концевых повторов (non-LTR ретротранспозонов). Глубокое понимание этих процессов необходимо для прояснения нарушений регуляции в плаценте при больших акушерских синдромах. В данном обзоре рассматривается вклад мобильных элементов в функционирование генома человека, в частности их влияние на экспрессию генов, в контексте беременности и развития плаценты.

К настоящему времени известно, что на долю генетических факторов, вносящих вклад в этиологию нарушения интеллектуального развития, приходится от 25 до 50 % случаев. Среди генетических причин наиболее существенную роль играют хромосомные аномалии, в том числе микроделеции и микродупликации. Нами обследована семья, в которой у двух мальчиков в возрасте 8 и 7 лет диагностирована легкая интеллектуальная недостаточность. С помощью матричной сравнительной геномной гибридизации у обоих братьев была обнаружена дупликация Xq28. Мать мальчиков является носительницей такой же дупликации с 88 % смещением инактивации Х-хромосомы. Размер перестройки составил 439.6 т. п. н. В данном регионе локализовано восемь генов (F8, MTCP1, BRCC3, VBP1, RAB39B, CLIC2, FUNDC2, CMC4). Рассматриваемый хромосомный регион перекрывается с областью синдрома дупликации Xq28 (OMIM 300815), характеризующегося интеллектуальной недостаточностью, поведенческими и психиатрическими нарушениями, рецидивирующими инфекциями, атопическими заболеваниями и характерными чертами лица у мужчин. Ранее описаны нарушения интеллектуального развития, обусловленные рецессивными однонуклеотидными вариантами в генах RAB39B (OMIM 300271, OMIM 311510) и CLIC2 (OMIM 300886). Полноэкзомное секвенирование не выявило дополнительных патогенных и потенциально патогенных вариантов, ассоциированных с нарушениями интеллектуального развития. Оценка клинической значимости обнаруженной дупликации с помощью интернет-ресурса AutoCNV и собственных данных позволила классифицировать этот вариант как патогенный, что предполагает, что он может быть причиной интеллектуальной недостаточности у пациентов.

Объединение цитогенетических и геномных технологий открыло перспективы в диагностике сложных случаев хромосомного дисбаланса. Обсуждению этих современных трендов была посвящена Зимняя школа по цитогеномике, прошедшая 25–29 ноября 2024 г. в Томске.

Наступивший цитогеномный период в развитии клинической цитогенетики предопределил новые возможности в диагностике, профилактике, а также в описании новых хромосомных синдромов. В сообщении обсуждаются современные достижения клинической цитогеномики, её нерешенные проблемы и перспективы развития.

Изучен генофонд казахов Горного Алтая, проживающих в Кош-Агачском районе. Алтайские казахи выделяются частотой гаплогрупп С2а1а, O2a2b1a2a1a1b1b2a1 и J2a2a1a1a. Они полностью соответствую данным этих гаплогрупп у найманов. Полученные результаты анализа их генофонда подтверждают процесс их формирования на базе переселенцев с территории Восточного Казахстана и Западной Монголии.

Оценка клинических и лабораторных показателей играет важную роль в прогнозировании тяжести течения COVID-19. При этом определение генетических маркеров позволит проводить наиболее раннюю стратификацию пациентов по группам риска тяжелой инфекции. В работе было проведено генотипирование 118 пациентов с умеренной и тяжелой формами новой коронавирусной инфекции по rs73064425 гена LZTFL1, связанного с тяжестью COVID-19. По полученным данным был выполнен репликативный анализ ассоциации полиморфного варианта rs73064425 с риском развития тяжелой формы COVID-19 в популяции русских, а также анализ корреляции данного маркера с клинико-лабораторными показателями. Были выявлены статистически значимые различия между группами пациентов с разной степенью тяжести по аллелю T. Генотип CT был статистически значимо связан с тромбоцитопенией, снижением уровня лейкоцитов и снижением сатурации крови.

С целью выявить личностные факторы, связанные с полиморфным маркером подверженности к болезни Альцгеймера, проанализирована взаимосвязь количественных признаков характера, определяемых по психодиагностической методике Кеттелла (16-факторный личностный опросник, 16PF), с полиморфным вариантом rs1466662 в гене DCHS2. Образцы ДНК от 172 студентов были прогенотипированы методом масс-спектрометрии MALDI-TOF. Полученные данные обработаны c использованием непараметрического теста Краскела-Уоллиса. Установлены неслучайные ассоциации с фактором А (замкнутость – общительность) в общей выборке студентов медицинского вуза при кодоминантном типе наследования (р=0,018). У юношей выявлена связь этого варианта с фактором F (сдержанность – экспрессивность) при аутосомно рецессивном типе наследования (р=0,016), а у девушек – с фактором F4 (конформность – независимость) для сверхдоминантного типа наследования (р=0,031). Полученные результаты, вероятно, свидетельствуют о частично пересекающейся генетической компоненте подверженности к болезни Альцгеймера и вариабельности личностных признаков.

Проведен корреляционный анализ полиморфных вариантов (SNP) гена EPAS1 у 359 индивидов 52 популяций коренных этносов России и сопредельных стран с климато-географическими характеристиками. Выявлены наиболее значимые SNP (rs17039192, rs4953342, rs6743087, rs1374749, rs4953361) и оценена частота их встречаемости в изученных популяциях. Показана специфичность распространения SNP для коренного населения Сибири и жителей Кавказа.

Ретротранспозон LINE-1 широко представлен в геноме человека и может выполнять функцию альтернативного промотора в генах. Активность LINE-1 регулируется метилированием ДНК. Ранее мы показали, что LINE-1 гипометилирован в нормальной плаценте и гиперметилирован в ворсинах хориона у спонтанных абортусов. Аномалии метилирования мобильного элемента могут влиять на экспрессию химерных транскриптов LINE-1. В этом исследовании мы впервые идентифицировали гены, экспрессирующиеся с альтернативного промотора LINE-1 в плаценте человека первого триместра беременности. Химерные транскрипты этих генов участвуют в процессах плацентарного развития, а дефицит их экспрессии потенциально может приводить к нарушениям в функционировании плаценты и эмбриолетальности.

Центральное или гонадотропинзависимое преждевременное половое созревание (ППС, МКБ-10: Е22.8) возникает в результате преждевременной реактивации гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и проявляется в появлении вторичных половых признаков у детей в возрасте до 8 лет у девочек и до 9 лет у мальчиков. Целью данного исследования явилось определение вклада генетических и эпигенетических причин, лежащих в основе формирования клинической картины ППС. Показано, что центральное ППС может быть обусловлено клинически значимыми генетическими вариантами в импринтированных генах DLK1 и MKRN3 с совокупной частотой 11,5% и эпигенетическими причинами (эпимутациями в центрах импринтинга DLK1 и MKRN3) с совокупной частотой 15,4%.

Background Effective molecular diagnosis of congenital diseases hinges on comprehensive genomic analysis, traditionally reliant on various methodologies specific to each variant type—whole exome or genome sequencing for single nucleotide variants (SNVs), array CGH for copy-number variants (CNVs), and microscopy for structural variants (SVs). Methods We introduce a novel, integrative approach combining exome sequencing with chromosome conformation capture, termed Exo-C. This method enables the concurrent identification of SNVs in clinically relevant genes and SVs across the genome and allows analysis of heterozygous and mosaic carriers. Enhanced with targeted long read sequencing, Exo-C evolves into a cost-efficient solution capable of resolving complex SVs at base-pair accuracy. Results Applied to 66 human samples Exo-C achieved 100% recall and 73% precision in detecting chromosomal translocations and SNVs. We further benchmarked its performance for inversions and CNVs and demonstrated its utility in detecting mosaic SVs and resolving diagnostically challenging cases.
Conclusions Through several case studies, we demonstrate how Exo-C’s multifaceted application can effectively uncover diverse causative variants and elucidate disease mechanisms in patients with rare disorders.

Background and objectives: In the post-genomic era, long non-coding RNAs (lncRNAs) have emerged as critical regulators in various cancers and hold potential as minimally invasive diagnostic biomarkers. This study aimed to perform microarray analysis of the peripheral blood mononuclear cell (PBMC) transcriptome to evaluate differential lncRNA expression in women with luminal A breast cancer. Methods: A one-color microarray analysis was conducted using SurePrint G3 Human Unrestricted 8×60K arrays and a SureScan Microarray Scanner (Agilent Technologies, USA). The study cohort comprised 16 participants: eight patients diagnosed with luminal A breast cancer and eight healthy controls. Bioinformatic analysis was performed using the “limma” and “tidyverse” packages in the R statistical environment. Functional enrichment analysis was conducted to identify significantly differentially expressed gene clusters. The false discovery rate-adjusted p-value (padj) was applied to ensure methodological rigor. Associations between lncRNAs and disease progression were explored using the LncRNADisease 2.0 database. Results: Differential expression was observed for long intergenic non-coding (LINC), LOC, and antisense RNA genes. Notably, LINC RNA 974 (LINC00974) exhibited significant differential expression (log fold change > |1.5|, padj < 0.05) after multiple comparison correction. Analysis using the LncRNADisease 2.0 database revealed associations between LINC and antisense RNAs and other oncological disorders. Conclusions: This study is the first to demonstrate differential lncRNA expression in PBMCs of patients with luminal A breast cancer. Despite the limited sample size, the study demonstrates statistically significant differences between groups, highlighting the potential of PBMC-derived lncRNAs as minimally invasive biomarkers. These findings enhance our understanding of the utility of PBMC-derived lncRNAs as biomarkers for breast cancer.

Background. Studies of comorbid (syntropic) and inversely comorbid (rarely occurring together, i.e., dystropic) diseases have focused on the search for molecular causes of this phenomenon. Materials. We investigated DNA methylation levels in regulatory regions of 23 apoptosis-associated genes as candidate loci associated with the “cancer–neurodegeneration” dystropy in patients with Huntington’s disease (HD) and patients with non–small cell lung cancer (LC). Results. Statistically significant differences in methylation levels between the HD and LC groups were found for 41 CpG sites in 16 genes. The
results show that five genes (SETDB1, TWIST1, HDAC1, SP1, and GRIA2) are probably involved in the phenomenon of inverse comorbidity of these diseases. For these genes, the methylation levels of the studied CpG sites were altered in opposite directions in the two groups of patients, compared to the control group. Conclusions. For the SP1 gene, the above hypothesis is supported by our analysis of open-access data on gene expression in patients with the aforementioned diagnoses and fits a probable mechanism of the “HD–LC” dystropy.