The review discusses the role of genes associated with monogenic forms of thoracic aortic aneurysm (TAA) and hypercholesterolemia (HCL) in the development of inverse comorbidity between TAA and atherosclerosis (AS). This focus of the study was chosen considering that, according to several clinical observations, AS is rarely detected in patients with TAA. According to the results from the studies performed on samples of patients with TAA and AS, as well as on model organisms, it can be concluded that individual genes associated with monogenic forms of TAA, including those regulating the process of arterial development through the TGF-β signaling pathway (LOX, MYLK, NOTCH1, TGFBR1, TGFBR2, SLC2A10, ACTA2, SMAD3, FBN1, BGN), and hypercholesterolemia (ABCA1, APOE,LDLR, LDLRAP1, PCSK9, EPHX2, LIPA, GHR) are potentially important in creating, in some cases, conditions favorable for the formation of inverse comorbidity between TAA and AS. Moreover, changes in the structure and function of one gene of monogenic forms of TAA can lead to dynamic changes in the transcription of other TAA and HCL genes, and their effects on the risk of developing these diseases can be multidirectional in different cell types and dependent on the stage of the pathological process.

Обзор посвящен обсуждению значимости генов моногенных форм торакальной аневризмы аорты (ТАА) и гиперхолестеринемии (ГХС) в формировании обратной коморбидности между ТАА и атеросклерозом (АС). Выбор такого направления исследования обусловлен тем, что по данным ряда клинических наблюдений у пациентов с ТАА редко регистрируют АС. Согласно результатам научных исследований, выполненных на выборках пациентов с ТАА и АС, а также на модельных организмах, можно сделать заключение о потенциальной значимости отдельных генов моногенных форм ТАА, в том числе регулирующих процесс развития артерий через TGF-β-сигнальный путь (LOX, MYLK, NOTCH1, TGFBR1, TGFBR2, SLC2A10, ACTA2, SMAD3, FBN1, BGN), и гиперхолестеринемии (ABCA1, APOE, LDLR, LDLRAP1, PCSK9, EPHX2, LIPA, GHR) в создании в ряде случаев условий, благоприятствующих формированию обратной коморбидности между ТАА и АС. При этом изменение структуры и функции одного гена моногенных форм ТАА может приводить к динамическим изменениям транскрипции других генов ТАА и ГХС, а их эффекты в отношении риска развития данных заболеваний могут быть разнонаправленными в разных типах клеток и зависимыми от стадии патологического процесса.

Fetal growth retardation (FGR) remains a major cause of perinatal morbidity and mortality, as well as long-term developmental disabilities associated with chronic hypoxia and placental insufficiency. Molecular alterations arising under conditions of oxidative stress, including changes in post-transcriptional regulation of genes responsible for cellular adaptation to DNA damage, are one of the key factors of FGR pathogenesis. In the present study, we have performed a whole transcriptome analysis of alternative splicing events in placental decidual cells during physiological pregnancy and FGR. Data obtained indicate the involvement of DNA repair pathways in the adaptive response of placental tissue to hypoxic stress. The POLB gene was among the genes with significant splicing alterations. This gene encodes DNA polymerase β, a key enzyme of the base excision repair system, which provides the repair of single-strand DNA breaks. For the first time, it has been demonstrated that in the case of FGR, a statistically significant alternative splicing event, manifested by a higher frequency of exon 2 inclusion, is typical for the POLB gene. The splicing index of this exon during FGR was almost three times higher than the values observed in the control group (ΔPSI = 0.484). Under conditions of placental hypoxia, stress-dependent mechanisms of splicing regulation are activated, which can lead to increased inclusion of exon 2 in pre-mRNA of the POLB gene. Data obtained suggest that changes in the POLB gene splicing are a possible adaptive response of placental tissue to hypoxic stress, which is one of the pathogenetic factors during fetal growth retardation.

Задержка роста плода (ЗРП) остается одной из ведущих причин перинатальной заболеваемости и смертности, а также долгосрочных нарушений развития, связанных с хронической гипоксией и плацентарной недостаточностью. Одним из ключевых факторов патогенеза ЗРП являются молекулярные нарушения, возникающие в условиях окислительного стресса, в том числе изменения посттранскрипционной регуляции генов, обеспечивающих клеточную адаптацию к повреждению ДНК. В настоящем исследовании проведен полнотранскриптомный анализ событий альтернативного сплайсинга децидуальных клеток плаценты при физиологической беременности и ЗРП. Полученные данные указывают на вовлечение путей репарации ДНК в адаптивный ответ плацентарной ткани на гипоксический стресс. Одним из генов, продемонстрировавших значимые изменения сплайсинга, оказался POLB, кодирующий ДНК-полимеразу β - ключевой фермент системы базовой эксцизионной репарации, обеспечивающей восстановление одноцепочечных разрывов ДНК. Впервые показано, что при ЗРП для гена POLB характерно статистически значимое событие альтернативного сплайсинга, проявляющееся более частым включением экзона 2. Индекс сплайсинга данного экзона при ЗРП почти в три раза превышал значения в контрольной группе (Δ PSI = 0,484). В условиях плацентарной гипоксии активируются стресс-зависимые механизмы регуляции сплайсинга, что может приводить к повышенному включению экзона 2 в пре-мРНК гена POLB. Полученные данные позволяют рассматривать изменения сплайсинга гена POLB как возможный адаптивный ответ плацентарной ткани на гипоксический стресс, являющийся одним из патогенетических факторов при задержке роста плода.

Current literature on the role of genetic factors in determining susceptibility to insufficient fetal growth (IFG) were analyzed. The review includes international and Russian studies published in Pubmed and eLibrary on this topic over the past ten years. By summarizing the results of these studies, it was possible to identify 39 genes, the polymorphic markers of which were studied in the context of IFG predisposition using a candidate approach. More than 50% of these genes (allelic variants of 20 genes) demonstrated an association with fetal growth restriction (FGR) and small-for-gestational-age (SGA). It should be noted that the results from some studies contradict each other, which probably results from small sample sizes in the analyzed studies, differences in the ethnicity of the individuals examined, and the lack of uniformity in the inclusion criteria for the study group. As of today, no genome-wide association studies (GWAS) have been conducted for NPCs. However, 96 GWAS have been conducted on the “birth weight” phenotypic trait, demonstrating an association with 622 polymorphic markers. It should be noted that only three genes, ESR1, GPRC5B, and MTHFR, were found to be associated with birth weight using both GWAS and candidate approaches. To clarify the role of the identified genes, identify new genetic risk factors, and conduct genome-wide association studies with IFG, further, larger-scale studies are required. Validation of the obtained results at several independent centers will allow for their implementation in clinical practice for personalized pregnancy management and improved pregnancy outcomes.

Проанализированы современные литературные данные о роли генетической компоненты в формировании подверженности к недостаточному росту плода (НРП). В обзор включены зарубежные и отечественные работы, опубликованные в Pubmed и eLibrary по данной тематике за последние десять лет. Путем обобщения результатов анализируемых исследований удалось идентифицировать 39 генов, полиморфные маркеры которых изучались в контексте предрасположенности к НРП при кандидатном подходе. Более 50% из них (аллельные варианты 20 генов) продемонстрировали ассоциацию с задержкой роста плода (ЗРП) и малым для гестационного возраста плодом (МГВ). Следует отметить, что результаты ряда исследований противоречат друг другу, что, вероятно, обусловлено небольшим объемом выборок в анализируемых работах, различиями в этнической принадлежности обследованных индивидов, а также отсутствием единообразия критериев включения в основную группу. На сегодняшний день не проведено ни одного полногеномного анализа ассоциаций (Genome-Wide Association Study, GWAS) для НРП. Однако с фенотипическим признаком «вес при рождении» проведено 96 GWAS, где продемонстрирована связь с 622 полиморфными маркерами. Следует отметить, что только три гена ESR1, GPRC5B, MTHFR показали ассоциацию с весом новорожденного как при использовании GWAS, так и при кандидатном подходе. Необходимы дальнейшие более масштабные исследования для уточнения роли выявленных генов, поиска новых генетических факторов риска и проведения полногеномного анализа ассоциаций с НРП. Валидация полученных результатов в нескольких независимых центрах позволит внедрить их в клиническую практику для персонифицированного ведения беременности и улучшения ее исходов.

In this study we describe the genetic features of the Dolgans of the Anabarsky ulus of the Republic of Sakha (Yakutia) and their genetic relationships with neighboring populations of Yakutia and the Krasnoyarsk Krai. An analysis of the features of the Anabar Dolgan gene pool in comparison with the Dolgans from Taimyr based on the Y-chromosome and mtDNA polymorphism showed significant genetic differences between them, which are more pronounced in the diversity of Y-chromosome lineages.

В статье охарактеризованы генетические особенности долган Анабарского улуса Республики Саха (Якутия) по полиморфизму Y-хромосомы и мтДНК, а также генетические взаимоотношения с соседними популяциями Якутии и Красноярского края. Анализ особенностей генофонда долган Анабара в сравнении с долганами Таймыра показал значительные генетические различия между ними, в большей степени проявляющиеся в спектре линий Y-хромосомы.

В настоящее время в России для лечения мукополисахаридоза II типа применяется внутривенная ферменто-заместительная терапия. В последние несколько месяцев стала доступна ферментозаместительная терапия, вводимая в желудочек головного мозга (интрацеребровентрикулярное введение). Главным недостатком этой терапии является невозможность проникать через гематоэнцефалический барьер. Доступными препаратами врачи могут воздействовать или на соматические проявления заболевания, или на неврологические. Для эффективной терапии, направленной на купирование всех симптомов болезни, необходимо введение двух препаратов ферментозаместительной терапии – внутривенно, для воздействия на соматические симптомы, и интрацеребровентрикулярно, для купирования неврологических проявлений болезни.

Schizophrenia is a chronic, progressive, and multifactorial disorder that leads to significant disability and social maladaptation in patients. Although considerable progress has been made in research, the etiology and pathogenesis of schizophrenia remain incompletely understood. However, the involvement of genetic factors in the development of this disease has been established. Using the GWAS catalog, we identified variants within the TCF4 gene that showed a significant association with schizophrenia. The GWAS catalog lists 30 variants within the TCF4 gene associated with schizophrenia. Among these, 12 variants demonstrate a specific association with schizophrenia in the absence of reported comorbidities.The presence and allele frequencies of these variants were subsequently analyzed in two population databases: Database of Population Frequencies of Genetic Variants in the Russian Federation (DPF) and gnomAD. For the functional annotation of the genetic variants, we utilized specialized tracks within the UCSC Genome Browser. The CpG Islands track served to identify potential regulatory regions. The GeneHancer database was used to predict SNP localization within enhancer regions and their potential target genes. To characterize the epigenetic landscape and functional chromatin states, the ENCODE Regulation and ENCODE cCREs tracks were utilized. Comparative analysis revealed significant heterogeneity in the allele and genotype frequencies of TCF4 polymorphisms between the Russian population and other global cohorts. This observed inter-ethnic variability may partly explain the discrepant genetic association findings for schizophrenia reported across different ancestral groups. Therefore, further functional studies are essential to define the precise mechanisms by which TCF4 variants contribute to disease pathogenesis.

Contactin 6 (CNTN6) is a recently discovered member of the contactins family, which belongs to a group of cell adhesion molecules. This review summarizes the current knowledge about the possible functions of CNTN6 in the organism and its manifestations in animal models and human diseases. Histological, cellular, and molecular studies in rodents have shown the involvement of this protein in neurite guidance, neural network development, and oligodendrocytogenesis. The expression levels in the cerebellum, hippocampus, and visual cortex of rodents vary depending on the period of neurodevelopment. Animal models with a deletion of the Cntn6 gene have shown impaired spatial orientation and memory patterns. In humans, copy number variation (CNV) analysis and genome-wide association studies (GWAS) found allele-phenotype relationship of this gene with autism spectrum disorder (ASD), intellectual disability (ID), Tourette syndrome (TS), schizophrenia (SCZ), anorexia, and other mental and neurodevelopmental diseases.

In this article, we describe a case of a novel variant of the ATP7B gene identified in a boy of Short ethnicity with Wilson’s disease (WD). Wilson’s disease is a chronic autosomal recessive disorder caused by pathogenic variants in the ATP7B gene. The patient’s first symptoms appeared at age 10 and included persistently elevated aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase levels, decreased ceruloplasmin levels, diffuse liver parenchymal changes, and hepatosplenomegaly. Three months later, due to the ineffectiveness of glucocorticoid therapy, a presumptive diagnosis of Wilson’s disease was made. At age 11, the patient was admitted to the clinical department of the Research Institute of Medical Genetics. One year later, a novel variant p.(Cys69Ter) was identified in a homozygous state in exon 2 of the ATP7B gene.

Вахтовый труд является значимым фактором риска дезадаптации и раннего ремоделирования миокарда. Распространенность артериальной гипертензии (АГ) среди мужчин, работающих вахтовым методом в Арктике, достигает 47%. АГ в данных условиях характеризуется быстрым поражением органов-мишеней и развитием сердечной недостаточности. Ранее была показана ассоциация полиморфизмов в гене TNNT2 c эхокардиографическими (ЭхоКГ) параметрами у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией.
Цель: выполнить анализ ассоциации между частыми генетическими вариантами гена TNNT2 и показателями ЭхоКГ у пациентов с АГ, работающих вахтовым методом в условиях Арктики. В исследование вошли 190 мужчин (18-70 лет), образцы ДНК которых были генотипированы методом ПЦР в режиме реального времени. В результате варианты rs1104859, rs3729547 и rs10920184 показали статистически значимую ассоциацию с некоторыми ЭхоКГ параметрами (деформация левого предсердия, толщина задней стенки и объем левого желудочка, толщина межжелудочковой перегородки), что говорит о перспективе применения генотипирования в дальнейших проспективных исследованиях течения ремоделирования миокарда у работающих вахтовым методом c АГ в Арктике.

Болезнь Гентингтона как заболевание с поздним началом и болезнь экспансии имеет определенные особенности планирования и проведения преимплантационного генетического тестирования (ПГТ-М). Заболевание является относительно частым показанием для ПГТ-М в мире. В нашем исследовании представлено описание одного из первых (по опубликованным данным) успешных ПГТ-М болезни Гентингтона в России. Программа ЭКО (экстракорпорального оплодотворения) с ПГТ-М и последующим ПГТ-А (преимплантационным генетическим тестированием анеуплоидии) выполнена супружеской паре, в которой преклинический статус заболевания был у супруги. ЭКО проводили по стандартным протоколам. ПГТ-М выполняли методами ПЦР и фрагментного анализа шести информативных STR, отобранных на подготовительном этапе, и повторов гена HTT. ПГТ-А выполняли методом aCGH
(сравнительной геномной гибридизации на микрочипе). Всего было протестировано семь образцов трофэктодермы эмбрионов. В результате переноса одного эмбриона, отобранного по результатам ПГТ, наступила одноплодная беременность, успешно завершившаяся рождением здорового ребенка. Постнатальная диагностика подтвердила нормальный статус новорожденного в отношении болезни Гентингтона.

X-STR markers are highly informative for kinship testing in complex cases. According to the recommendations of the International Society for Forensic Geneticists (ISFG), for the correct use of X-chromosomal markers in practice, it is necessary to take into account the genetic structure of the population to which the studied individuals belong. This article presents the results of a genetic structure analysis of five Dagestan populations (Tsez, Tsakhur, Karata, Archin, and Dargin) using 15 X-STR markers (HPRTB, DXS6797, DXS6804, GATA165B12, DXS6810, DXS8377, DXS7133, DXS7424, DXS7423, DXS6789, GATA31E08, DXS10079, DXS10103, DXS7132, DXS9895). The analysis revealed differences in population differentiation levels, supported by Fst values and AMOVA results, particularly among isolated populations such as Archin and Tsez. A study of linkage disequilibrium structure confirmed population variability in the distribution of linked loci. The article provides reference data for X-chromosomal markers, including allele and haplotype frequencies, which significantly enhance the toolkit for genetic expertise. These data improve the accuracy and reliability of kinship probability calculations in five indigenous Dagestan populations.