Высокоповторяющиеся участки ДНК занимают более 50% генома человека. Два наиболее распространенных повтора у млекопитающих - длинные (LINE) и короткие (SINE) диспергированные элементы - представлены семействами L1 и Alu соответственно. Alu-элементы представляют собой димеры сходных, но не одинаковых фрагментов с общей длиной примерно 300 п.н., происходящих от гена, кодирующего 7SL PHK. Они содержат двучленный промотор для РНК-полимеразы III, поли(А)-участок между мономерами, 3'-поли(А)-концевой участок, многочисленные CpG-островки и фланкированы короткими прямыми повторами. Alu-повторы составляют более 10% всего генома человека и могут перемещаться посредством ретропозиции. По-видимому, они сыграли важную роль в эволюции генома. Интеграция Alu-повтора в функционально значимые районы генов, а также другие вызываемые ими нарушения нормальных функций генов являются причиной некоторых наследственных заболеваний, в том числе, вероятно, они связаны с процессом канцерогенеза. Выделяют 14 подсемейств Alu, определяемых по диагностическим мутациям. Некоторые из них, представленные в геноме человека, полиморфны и встроились в новые локусы сравнительно недавно. Те из копий Alu-повторов, перемещение которых пришлось на время этнической дивергенции современного человека, являются полезными маркерами для эволюционно-генетических исследований.

Two polymorphisms in the IL4 (G/C 3'-UTR) and IL5 (C-703T) genes were studied in a sample of families whose probands had atopic bronchial asthma (BA) (66 families, n = 183) and in a group of non-cognate individuals with the severe form of the disease (n = 34). The samples were collected from the Russian population in the city of Tomsk (Russia). Using the transmission/disequilibrium test (TDT), a significant association of allele C-703 IL5 with BA was established (TDT = 4.923, p = 0.007 +/- 0.0007). The analysis of 40 individuals with mild asthma and 49 patients with the severe form of the disease revealed a negative association of genotype GG IL4 (OR = 0.39, 95% CI = 0.15-0.99, p = 0.035), and also a trend towards a positive association of the GC IL4 genotype (OR = 2.52, 95% CI = 0.98-6.57, p = 0.052) with mild BA. There was a concordance of the clinical classification of BA severity with the 'genotype' (McNemar's chi(2) test with continuity correction constituted 0.03, d.f. = 1, p = 0.859). These results suggest that polymorphisms in the IL4 and IL5 genes contribute to the susceptibility to atopic BA and could determine the clinical course of the disease.

Mutations causing familial hypertrophic cardiomyopathy (HCM) have been described in at least 11 genes encoding cardiac sarcomeric proteins. In this study, three previously unknown deletions have been identified in the human cardiac genes coding for beta-myosin heavy chain (MYH7 on chromosome 14) and myosin-binding protein-C (MYBPC3 on chromosome 11). In family MM, a 3-bp deletion in MYH7 was detected to be associated with loss of glutamic acid in position 927 (DeltaE927) of the myosin rod. In two other families (HH and NP, related by a common founder) a 2-bp loss in codon 453 (exon 16) of MYBPC3 was identified as the presumable cause of a translation reading frame shift. Taken together 15 living mutation carriers were investigated. Six deceased family members (with five cases of premature sudden cardiac death (SCD) in families MM and NP) were either obligate or suspected mutation carriers. In addition to these mutations a 25-bp deletion in intron 32 of MYBPC3 was identified in family MM (five carriers) and in a fourth family (MiR, one HCM patient, three deletion carriers). In agreement with the loss of the regular splicing branch point in the altered intron 32, a splicing deficiency was observed in an exon trapping experiment using MYBPC3 exon 33 as a test substrate. Varying disease profiles assessed using standard clinical, ECG and echocardiographic procedures in conjunction with mutation analysis led to the following conclusions: (1) In family MM the DeltaE927 deletion in MYH7 was assumed to be associated with complete penetrance. Two cases of reported SCD might have been related to this mutation. (2) The two families, HH and NP, distantly related by a common founder, and both suffering from a 2-bp deletion in exon 16 of MYBPC3 differed in their average phenotypes. In family NP, four cases of cardiac death were documented, whereas no cardiac-related death was reported from family HH. These results support the notion that mutations in HCM genes may directly determine disease penetrance and severity; however, a contribution of additional, unidentified factors (genes) to the HCM phenotype can-at least in some cases-not be excluded. (3) The deletion in intron 32 of MYBPC3 was seen in two families, but in both its relation to disease was not unequivocal. In addition, this deletion was observed in 16 of 229 unrelated healthy individuals of the population of the South Indian states of Kerala and Tamil Nadu. It was not seen in 270 Caucasians from Russia and western Europe. Hence, it is considered to represent a regional genetic polymorphism restricted to southern India. The association of the deletion with altered splicing in transfected cells suggests that this deletion may create a ""modifying gene"", which is per se not or only rarely causing HCM, but which may enhance the phenotype of a mutation responsible for disease.

A maximum parsimony tree of 21 complete mitochondrial DNA (mtDNA) sequences belonging to haplogroup X and the survey of the haplogroup-associated polymorphisms in 13,589 mtDNAs from Eurasia and Africa revealed that haplogroup X is subdivided into two major branches, here defined as ""X1"" and ""X2."" The first is restricted to the populations of North and East Africa and the Near East, whereas X2 encompasses all X mtDNAs from Europe, western and Central Asia, Siberia, and the great majority of the Near East, as well as some North African samples. Subhaplogroup X1 diversity indicates an early coalescence time, whereas X2 has apparently undergone a more recent population expansion in Eurasia, most likely around or after the last glacial maximum. It is notable that X2 includes the two complete Native American X sequences that constitute the distinctive X2a clade, a clade that lacks close relatives in the entire Old World, including Siberia. The position of X2a in the phylogenetic tree suggests an early split from the other X2 clades, likely at the very beginning of their expansion and spread from the Near East.

Two tribal groups from southern India--the Chenchus and Koyas--were analyzed for variation in mitochondrial DNA (mtDNA), the Y chromosome, and one autosomal locus and were compared with six caste groups from different parts of India, as well as with western and central Asians. In mtDNA phylogenetic analyses, the Chenchus and Koyas coalesce at Indian-specific branches of haplogroups M and N that cover populations of different social rank from all over the subcontinent. Coalescence times suggest early late Pleistocene settlement of southern Asia and suggest that there has not been total replacement of these settlers by later migrations. H, L, and R2 are the major Indian Y-chromosomal haplogroups that occur both in castes and in tribal populations and are rarely found outside the subcontinent. Haplogroup R1a, previously associated with the putative Indo-Aryan invasion, was found at its highest frequency in Punjab but also at a relatively high frequency (26%) in the Chenchu tribe. This finding, together with the higher R1a-associated short tandem repeat diversity in India and Iran compared with Europe and central Asia, suggests that southern and western Asia might be the source of this haplogroup. Haplotype frequencies of the MX1 locus of chromosome 21 distinguish Koyas and Chenchus, along with Indian caste groups, from European and eastern Asian populations. Taken together, these results show that Indian tribal and caste populations derive largely from the same genetic heritage of Pleistocene southern and western Asians and have received limited gene flow from external regions since the Holocene. The phylogeography of the primal mtDNA and Y-chromosome founders suggests that these southern Asian Pleistocene coastal settlers from Africa would have provided the inocula for the subsequent differentiation of the distinctive eastern and western Eurasian gene pools.

В статье представлены результаты анализа генофонда нескольких этнических групп Северной Евразии (буряты, эвенки, алтайцы, русские, киргизы, тувинцы, татары и украинцы) с помощью панели аутосомных микросателлитов (D4S397, D5S393, D7S640, D8S514, D9S161, D10S197, D11S1358, D12S364 и D13S173), локализованных на разных хромосомах и представляющих собой динуклеотид-ные повторы (СА)„. Выявлено, что примерно 2.5% генетической вариабельности микросателлит-ных локусов в исследованной группе популяций приходится на долю межпопуляционных различий, а 97.5% - на счет генетических различий между индивидами внутри популяций. Анализ генетических взаимоотношений между популяциями показал, что в отношении генного разнообразия по ми-кросателлитным локусам наблюдаются выраженные различия между этносами индоевропейской и алтайской языковых семей.

У 130 жителей Томска изучена ассоциация атопических признаков (уровень общего сывороточного IgE, специфическая сенсибилизация к бытовым, эпидермальным и растительным аллергенам, наличие атопических заболеваний в анамнезе) с полиморфными вариантами генов биотрансформации: GSTT1, GSTM1, CYP2C19, CYP2E1. Распределение генотипов и частоты аллелей изученных генов в выборке из Томска в целом не соответствовали таковым в других европеоидных популяциях. Не установлено статистически значимой связи исследованных молекулярно-генетических вариантов с уровнем общего сывороточного IgE, выраженным в виде количественной или качественной переменной, а также с наличием специфической сенсибилизации по данным кожных аллергопроб и атопическими заболеваниями в анамнезе. Показана тенденция к ассоциации W/M полиморфизма гена CYP2C19 со специфической сенсибилизацией (р < 0,100). В целом, полученные данные свидетельствуют об отсутствии выраженного влияния изученных генов на проявления атопии. Работа выполнена при частичной финансовой поддержке грантов РФФИ 01-04-48213 и 00-15-97876.

Патогенез развития гипертрофии миокарда левого желудочка при артериальной гипертонии (АГ) как в сочетании с сахарным диабетом (СД) 2 типа, так и без него в целом имеет общие закономерности, однако степень экспрессии биохимических агентов и молекулярно-генетических факторов в формирования данного признака в каждом случае может быть различной.

В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение ассоциаций инсерционно-делеционного (I/D) полиморфизма гена ангиотензин-I конвертирующего фермента с фактом и степенью развития гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у лиц с АГ в сочетании с СД 2 типа. Обследовано 89 больных АГ 1 и 2 степени в сочетании с СД 2 типа легкой и средней степени тяжести в возрасте от 35 до 60 лет с частотой регистрации ГЛЖ - 51,4%. Была выявлена связь между полиморфным маркером гена ACI и отдельными эхокардиографическими показателями левого желудочка. Вероятно, аллель D гена АСЕ у больных с АГ и СД 2 типа является независимым молекулярно-генетическим фактором риска подверженности к развитию ГЛЖ. Накопление данных подобного рода может быть учтено в генодиагностике мультифакториальных заболеваний.

Антиоксидантная активность (АОА), оцениваемая по способности плазмы крови снижать выход продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой в модельной системе “лецитин - ионы Fe 2+”, определена у 75 мужчин и 46 женщин в городской (93% русские) и у 38 мужчин и 40 женщин в сельской популяциях (87% русские). По локусам TF (Aval в 5-м экзоне гена) и АСЕ (I/D-полиморфизм Alu-повтора в 16-м интроне) обследовано в городской популяции 130 и 141 человек соответственно (из них 102 и 111 человек исследованы по АОА). Для сельских жителей соответствующие объемы выборок составили 75 и 76 человек (оценки АОА получены для 73 и 74 человек). Для исследованных полиморфных локусов не выявлено различий в частотах аллелей между городской и сельской популяциями, наблюдаются равновесие Харди-Вайнберга и гаметическое равновесие. Оценки вкладов локусов генов TF и АСЕ в вариацию АОА в общей выборке городской и сельской популяций составили 0.6 и 0.5% соответственно.

У больных aтoпичecкoй бронхиальной астмой (БА) и их родственников (п = 323), русских жителей г. Томска, изучен вклад изменчивости генов интерлейкинов (IL4, IL5, IL9) и их рецепторов (IL4RA, IL5RA, IL5RB) в варьирование количественных, патогенетически и клинически значимых для заболевания признаков: параметров функции внешнего дыхания, степени реактивности бронхов, общих сывороточных иммуноглобулинов. Установлено, что полиморфизм изученных генов вносит вклад в изменчивость данного комплекса признаков, и этот эффект неодинаков по силе и направлению для разных генов и признаков. Усредненная доля общей фенотипической дисперсии количественных признаков, объясненная генетическим разнообразием совокупности генетических локусов, составила 1,63-5,54% у мужчин и 1,03-2,15% у женщин. Доля вклада изменчивости по анализируемым локусам в общую полигенную дисперсию признаков составила 3,96-32,11% и 2,60-12,23% у мужчин и женщин соответственно. Полученные данные свидетельствуют, что полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов - лишь часть наследственного разнообразия, определяющего варьирование количественных факторов риска атонической БА.

Рассмотрены современные подходы к исследованию генетики артериальной гипертензии (АГ): генеаюгический, генетико-эпидемиологический, биоинформационный, биочиповые технологии. Представлены результаты геномных исследований А Г. Обсуждены перспективные направления в области генетической кардиологии.

Рассмотрены итоги исследования генетической природы мультифакториальных заболеваний человека. Представлен анализ основных подходов к решению проблемы и обсуждены перспективные направления.

Охарактеризован генофонд пяти этнических групп населения Средней Азии с использованием девяти специфичных для человека полиморфных инсерционно-делеционных локусов (ACE, PLAT, APOA1, PV92, F13B, A25, B65, CD4, Mt-Nuc). Впервые показано, что в локусе CD4 частота Alu(-) четко уменьшается с увеличением монголоидного компонента в популяции. Для популяций Средней Азии наименьшая частота делеции Alu-элемента в локусе CD4 выявлена для дунган (0.04), выходцев из Китая, а наибольшая - для таджиков (0.15). Коэффициент генной дифференциации по совокупности генов для популяций Средней Азии составил 2.8%, что свидетельствует об относительно невысоком уровне генетической подразделенности населения изучаемого региона. Показана общность генофондов для среднеазиатских европеоидов.

Впервые представлены результаты анализа аутосомного генофонда населения Якутии с помощью панели полиморфных инсерций Аlu-элемента в геноме человека. В целом, для якутов характерен спектр аллельных частот, типичный для других азиатских популяций. Коэффициент генной дифференциации трех исследованных популяций оказался достаточно высок и составил 2%. Показана общность генофондов Восточно-Сибирских популяций и отсутствие интенсивного потока генов извне. Генофонд якутов, вероятно, сформировался без существенного генетического влияния окружающих популяций. Выводы из этих данных совместимы как с автохтонной гипотезой происхождения якутского этноса, так и с гипотезой “южного” происхождения.