Aims: To study the frequency distribution of cytochrome P450 (CYP) functional genetic variants in five Eurasian populations from the territory of Siberia in Russia.

Materials & methods: Unrelated healthy Tuvinians, Buryats, Altaians, Yakuts and Russians (n = 87-88) were genotyped for CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP3A5*3 and CYP3A5*6. Standard pairwise genetic distances, locus-specific and global Fst statistics were calculated.

Results: CYP allele and genotype frequencies demonstrated significant variability. Overall, the degree of between-population variance displayed by CYP SNPs was lower than that recorded from neutral short tandem repeats and Alu-insertion polymorphism, indicating evolutionary conservation of CYP polymorphisms. CYP-based genetic distances were well correlated with the geographic distances across populations (r = 0.822, p = 0.008).

Conclusions: Although the tested variants were present in the neighboring, yet secluded, populations at the expected range of frequencies, the observed frequencies were significantly variable across Eurasian populations, indicating potential relevance to clinical decision making.

Преимплантационная генетическая диагностика является новым направлением профилактики наследственной патологии и развивается на стыке медицинской генетики и репродукции человека. Показания для ее проведения имеются у пациентов с нарушением репродуктивной функции и у супружеских пар с высоким генетическим риском. Медико-генетическое консультирование - важная часть проведения ПГД; оно необходимо как до начала ПГД, так и по ее результатам. Частью медико-генетического консультирования по ПГД являются аспекты лечебного цикла ЭКО-ПГД. В ходе ПГД супружеская пара сталкивается со сложными вопросами, и меди-ко-генетическое консультирование имеет большое значение для принятия оптимальных решений.

Изучена ассоциация полиморфных маркеров C(-590)T гена IL4, Ile50Val гена IL4RA и G(-308)A гена TNF со степенью хронизации вирусного гепатита, определяемой стадией фиброза печени. Показано, что частота аллеля А полиморфного маркера G(-308)A гена TNF в группе больных со слабой степенью фиброза выше (24.5%), чем в группе с умеренным и выраженным фиброзом (13.4%) и циррозом печени (8.7%). Частота гетерозиготного генотипа СТ полиморфного маркера C(-590)T гена IL4 в группе больных циррозом печени (68.2%) отличалась от частоты в группе с хроническим гепатитом с умеренным и выраженным фиброзом (39.1%).

Проведено обследование 1S1 больного раком легкого с целью изучения полиморфных вариантов генов ферментов 2-й фазы биотрансформации ксенобиотиков глутатион-S-трансфераз (GSTT1, GSTMI). Показано увеличение частоты патологического генотипа генов GSTTI, GSTMI) у больных раком легкого, которое оказалось более выраженным при мелкоклеточной опухши.

Проведено клинико-генеалогическое и молекулярно-генетическое изучение окулофарингеальной миодистрофии (ОФМД) в Республике Саха (Якутия). В исследование включены 33 неродственных якутских семьи с 38 больными и 2 русские семьи с 2 больными, а также 59 их здоровых родственников. В клинической картине больных с ОФМД наблюдается широкий клинический полиморфизм. У всех больных выявлена мутаиия в 1-м экзоне гена PABPN1, заключающаяся в увеличении GCG-повторов до 10. При прямом секвенировании гена PABPN1 в 17 семьях (16 - якутских, 1 - русская) установлен тип мутации - вставка 4 GCG-повторов. Частота ОФМЛ среди якутского населения - 1:11 680, что выше в 10-20 раз частоты, регистрируемой в Европе. Данное исследование является первым сообщением о больных с ОФМД из Республики Саха (Якутия) с подтвержденным молекулярно-генетическим диагнозом.

С целью определения клинических признаков дисплазии соединительной ткани у женщин с опущениями и выпадениями половых органов проведено обследование 30 пациенток в возрасте 35-77 лет. В работе использованы клинические и лабораторные методы обследования. Установлено, что при патологическом уровне оксипролина в моче встречаемость клинических признаков ДСТ имеет тенденцию к большей частоте на фоне II и III степеней опущения гениталий. При этом условии заболевание отличается более поздним началом и короткой продолжительностью. При наличии признаков ДСТ проявляется склонность к более высокой частоте рецидивов.

Проведен сравнительный анализ полиморфизма генов цитокинов (1L1B, IL1RN, 1L12B, TNFA, IL10) в этнически и географически различающихся популяциях, а также в группе больных рассеянным склерозом (PC). В выборке якутов, по сравнению с русскими, установлено статистически значимое преобладание частоты потенциально патологических аллей: ILIB*(+3953A1) (р=0,001), IL10*(-592C) (р=0,001), IL12B*1188C (р<0,001). Вариант 11SSA/C гена IL12B оказался ассоциирован с PC у русских (р=0,001). Проведен анализ распространенности аллельных вариантов этого полиморфизма в разлчных популяциях мира. В популяционных выборках русских из Томской области и Якутии проведено сравнение по частотам исслдуемых полиморфизмов. Статистически значимые различия получены для варианта -30SG/A гена TNFA (р=0,017) и VNTR полиморфигма гена IL1RN (р=0,001). Для гена 1LIRN проведен сравнительный анализ распределения частот высокопродуцирующего аллеля 1L1RN *А2 в этнически разнородных популяциях и в выборках русских, проживающих на разных географических территориях.

В настоящее время количество детей с ограниченными возможностями увеличивается, что является результатом ухудшения здоровья населения, особенно женщин репродуктивного возраста, роста числа хронических заболеваний, распространенности врожденной и наследственной патологии. По данным ВОЗ, частота наследственных болезней и врожденных пороков развития (ВПР) среди новорожденных составляет 5—5,5%. В структуре младенческой смертности на генетическую патологию приходится более 30%, ав инвалидизации детей — до 40%. Таким образом, наследственные заболевания и ВПР являются актуальной медико-социальной проблемой современного здравоохранения.

Проанализирован полиморфизм по однонуклеотидным заменам генов ферментов эксцизионной репарации ДНК (hOGG, XPD, XPG, XRCC1) у 98 работников Сибирского химического комбината, больных различными формами злокачественных новообразований, и у 148 здоровых человек. Не установлена связь исследованных полиморфизмов со злокачественными новообразованиями как в общей группе, так и в подгруппе лиц, подвергавшихся в процессе профессиональной деятельности воздействию ионизирующего излучения. Исключение составили гены hOGG и XPD, гетерозиготность по которым является протективным фактором в отношении злокачественных новообразований у облученных лиц: величина отношения шансов составила 0.42 (95%-ный ДИ 0.18–0.98; p = = 0.044) для генотипа 326Ser/Cys гена hOGG и 0.48 (95%-ный ДИ 0.23–0.99; p = 0.047) для генотипа 751Lys/Gln по гену XPD. Полученные данные свидетельствуют о возможной модифицирующей роли полиморфизма генов hOGG и XPD в отношении риска злокачественных новообразований у лиц, подвергающихся действию ионизирующего излучения.

Исследовали структуру генофонда коренного населения Республики Саха (Якутия). Охарактеризован состав и частоты гаплогрупп Y-хромосомы у якутов. Обнаружено шесть гаплогрупп: C3 ? M77, С3с, N*, N2, N3a и R1a1, из них наиболее часто встречается в якутской популяции гаплогруппа N3a (89%). Генное разнообразие, рассчитанное на основании частот гаплогрупп во всех исследованных выборках невелико. Оценка генетической дифференциации исследованных выборок при анализе молекулярной дисперсии (AMOVA) по двум системам маркеров (частотам гаплогрупп и микросателлитных гаплотипов Y-хромосомы) составляет 0.24 и 2.85% соответственно. Выявлены частоты и молекулярная филогения YSTR-гаплотипов в пределах гаплогруппы N3a Y-хромосомы. Всего у якутов найдено сорок гаплотипов. Эвенки и якуты характеризуются перекрывающимся и очень специфичным спектром гаплотипов N3a, не характерным для других сибирских этносов. Кластерный анализ популяций по YSTR-гаплотипам N3a свидетельствует об обособленности якутов от других тюркоязычных популяций Южной Сибири. Оценка времени генерации генетического разнообразия для специфического спектра гаплотипов якутов дает величины около 4.45 ± 1.96 тыс. лет. Эти результаты, в противоположность данным по мтДНК, свидетельствуют о значительном вкладе местного палеолитического компонента в Y-хромосомную составляющую генофонда якутов. Анализ разнообразия и филогеографии гаплогруппы N3a на территории Сибири позволяет реконструировать этногенез.

Идеальным инструментом для реализации эпидемиологических подходов к оценке воздействия ионизирующего излучения является медико-дозиметрический регистр. Региональный медико-дозиметрический регистр представляет собой систему взаимосвязанных информационных блоков, содержащих основные сведения о персонале Сибирского химического комбината. В настоящий момент база данных регионального медико-дозиметрического регистра персонала Сибирского химического комбината и населения закрытого административно-территориального образования Северск включает информацию относительно 138496 человек, из которых 65 538 – работники Сибирского химического комбината. Региональный медико-дозиметрический регистр персонала Сибирского химического комбината и населения ЗАТО Северск представляет основу для проведения комплексных исследований по оценке эффектов длительного воздействия ионизирующего излучения в диапазоне “малых” доз. Внесение информации не только относительно смертности, но и относительно заболеваемости, создание в структуре регионального медико-дозиметрического регистра “тематических” регистров наиболее значимых заболеваний дают возможность объективно оценить спектр соматико-стохастических эффектов и риски радиационного воздействия как у профессионалов и населения, так и у их потомков. Прикладная значимость регионального медико-дозиметрического регистра состоит в возможности формирования групп “риска” развития основных заболеваний в зависимости от спектра существующих факторов риска в определённых группах, для разработки оперативного планирования и проведения целенаправленных мероприятий диагностической и лечебно-профилактической направленности, а также последующей оценки их эффективности.

Проведено ультразвуковое, патологоанатомическое, гистологическое и молекулярно-генетическое исследование двух плодов с синдромом 3-М из якутских семей в Республике Саха (Якутия). В случае выявления при УЗИ плода уменьшения размеров туловища с нормальными размерами головы, укорочения длинных трубчатых костей, гипоплазии грудной клетки и «выступающих» пяток рекомендуется проведение инвазивной пренатальной диагностики с молекулярно-генетическим анализом характерной для якутов мутации 4582 insT в гене CUL7. Гистологический анализ тканей легких у плода с синдромом 3-М выяви.% недоразвитие хрящевой ткани в бронхах среднего и крупного калибра с сужением межворсинчатого пространства, что может быть причиной респираторного дистресс-синдрома при рождении больных с синдромом 3-М. Диссоциированное созревание ворсин хориона с большим чисгом синцитиальных почек в плаценте может лежать в основе механизма внутриутробной задержки роста при синдроме 3-М.

Изучен статус метилирования гена контроля клеточного цикла RB1 в плацентарных тканях спонтанных абортусов человека первого триместра беременности с мозаичными вариантами числовых нарушений хромосом, верифицированными с помощью молекулярно-цитогенетического исследования. Впервые выявлено аберрантное метилирование промоторного региона гена у 20% внутриутробно погибших эмбрионов с хромосомным мозаицизмом. Максимальная частота эпимутаций зарегистрирована в группе зародышей с низким уровнем аномальных клеток, для которых наиболее вероятны митотические ошибки при возникновении мозаичной анеуплоидии в первично эуплоидных зиготах. Выдвинуто предположение, что аберрантные эпигенетические модификации генома в ходе ранних этапов эмбрионального развития человека могут являться одним из пусковых механизмов геномной нестабильности, реализуемой в форме мозаичных нарушений кариотипа, несовместимых с нормальным течением эмбриогенеза.

Проведено исследование нарушений эпигенетического статуса двух центров импринтинга H19 и KCNQ1OT1 хромосомы 11, а также импринтированного гена CDKN1C при ранней внутриутробной гибели эмбрионов человека. Впервые у 9.5% спонтанных абортусов I триместра беременности с нарушениями клеточной пролиферации зарегистрировано гипометилирование KCNQ1OT1 на материнском гомологе в плацентарных тканях. Установлена тканеспецифичность аберрантного статуса метилирования центра импринтинга и высказана гипотеза о постимплантационном возникновении эпимутаций в соматических клетках развивающегося зародыша. Рассматривается селективная значимость эпимутаций импринтированных генов в раннем эмбриогенезе человека в сравнении с однородительским наследованием хромосом, а также обсуждаются вопросы оценки эпигенетического риска, связанного с применением вспомогательных репродуктивных технологий.