В обзоре обобщены результаты исследований по определению доминирующих механизмов формирования и персистенции воспаления при тяжелой бронхиальной астме и результаты фармакогенетических исследований детерминации ответа на лекарственные средства. Данные механизмы в перспективе могут быть использованы как в диагностических целях, так и стать новыми таргетными мишенями терапии бронхиальной астмы. Применение фармакогенетической информации сделает возможным использование персонифицированного подхода к терапии бронхиальной астмы, что позволит скорректировать технологии ведения пациента и повысить вероятность достижения контроля болезни.

С помощью микрочипов Human Genome CGH Microarray Kits 4×44K и 8×60K (""Agilent Technologies"", США) был проведен поиск микроструктурных аберраций хромосом у 71 ребенка с задержкой развития или умственной отсталостью неясной этиологии. Хромосомные аберрации (микроделеции, микродупликации) и геномные вариации, которые могут иметь отношение к нарушению интеллектуального развития и пересекаются с регионами известных наследственных заболеваний или хромосомных синдромов, были выявлены у 14 (20%) детей. Эти наблюдения кратко описаны. В ходе исследования обозначены гены-кандидаты, расположенные в регионах аберраций и имеющие отношение к развитию и функционированию нервной системы.

Рассеянный склероз (РС) является классическим мультифакториальным заболеванием, в этиологии которого важную роль играет взаимодействие внешних факторов и особенностей структуры большого количества генов. Выявление факторов риска развития РС и создание комплексной модели патогенеза - актуальные задачи неврологии. Выявление истинных факторов риска возможно только в исследованиях с достаточным уровнем статистической мощности и как следствие с большим объемом выборок. В статье на примере данных об ассоциации полиморфных локусов гена CD40 и РС у жителей Российской Федерации продемонстрирована необходимость объединения данных разных исследователей-клиницистов для повышения мощности исследования.

Роведен сравнительный анализ связи между характером дисрегенераторных изменений, возникающих в смежном с опухолью бронхиальном эпителии, и развитием рецидивов плоскоклеточных и железистых карцином легкого. Проведенное исследование не выявило связи между такими параметрами первичного опухолевого процесса, как размер опухолевого узла, наличие лимфогенных метастазов, стадия процесса и рецидивирование плоскоклеточного рака и железистой карциномы легкого. Частота возникновения рецидивов при немелкоклеточном раке легкого находится в опосредованной связи с характером дисрегенерации респираторного эпителия в слизистой бронха вне опухоли. С высокой частотой рецидивы при плоскоклеточном раке и аденокарциноме легкого возникали в случаях сочетания базальноклеточной гиперплазии с плоскоклеточной метаплазией (БКГ+ПМ+).

Представлен краткий обзор эволюции взглядов на явление плейотропии; рассмотрены вопросы оценки значимости плейо-тропных эффектов в формировании патологических состояний человека, прежде всего многофакторных заболеваний (МФЗ). Плейотропные эффекты генов-кандидатов МФЗ проиллюстрированы на основании результатов собственных исследований авторов. Показана вовлеченность одних и тех же однонуклеотидных полиморфных вариантов (SNP) в детерминацию различных функциональных состояний организма, а также в формирование фенотипической вариабельности различных эндофенотипов при некоторых патологиях. Полученные результаты указывают на важность накопления знаний о функциональной роли генов и их полиморфных вариантов путем анализа ассоциаций с конечными фенотипами (болезнь), эндофенотипами, а также интегральными показателями оценки функционирования организма человека.

В обзоре обобщены результаты исследований по определению доминирующих механизмов формирования и персистенции воспаления при тяжелой бронхиальной астме (БА). По данным современных исследований, наиболее вероятные причинные факторы и молекулы, лежащие в основе формирования тяжелой БА и терапевтической резистентности, можно условно разделить на следующие группы: дисбаланс цитокинового профиля, феномен резистентности к глюкокортикоидам, ангиогенез и ремоделирование бронхов, детерминация иммунного ответа в направлении ТН2-звена. Данные механизмы в перспективе могут быть использованы в диагностических целях, а также стать новыми таргетными мишенями терапии БА.

Медицинская генетика. 2013. Т. 12. № 7 (133). С. 17-25.

Анемия Фанкони (АФ) представляет собой аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, возникающее вследствие мутаций в одном из 16 генов. Ключевым геном АФ является FANCD2, входящий в кластер генов BRCA/FA, объединяющий гены-супрессоры опухолевого роста BRCA1/2 и гены АФ (FA). Продукты этих генов участвуют в передаче сигналов о хромосомных повреждениях клеточной системе репарации ДНК. В настоящей работе исследована связь мутаций в гене FANCD2 с клеточными процессами (миграцией, инвазией, адгезией) соседствующих раковых клеток. Обнаружена индукция экспрессии металлопротеиназ MMP-2, MMP-9, интерлейкинов IL-6, IL-8 и ряда факторов эпителиально-мезенхимальной трансформации в клетках с мутациями в гене FANCD2 и продемонстрирована зависимость такой индукции от активности промотора фактора транскрипции NF-kB.

Представлены данные о частотах полиморфных вариантов генов систем репарации ДНК ( MLH1 (rs1799977), PMS2 (rs1805321), XRCC1 (rs25487)), контроля клеточного цикла ( TP53 (rs1042522)) и детоксикации ксенобиотиков ( Cyp2C19 (rs4244285), GSTT1 (del) и GSTM1 (del)) у индивидов с наличием в организме инкорпорированного плутония-239 и в контрольной группе, а также в подгруппах, характеризующихся различной частотой хромосомных аномалий (три группы сравнения: с высоким и низким уровнем частоты хромосомных аберраций, анеуплоидии и микроядер). Ни по одному из исследованных локусов не зарегистрировано статистически значимых различий по частотам аллелей и генотипов между группой контроля и группой с наличием в организме инкорпорированного плутония-239. Однако установлены статистически значимые различия в частотах генотипов по rs1799977 гена MLH1 между подгруппами с высоким и низким уровнем хромосомных аберраций (p=0,047), а также по частоте комбинаций генотипов GSTT1/GSTM1 между подгруппами с разным уровнем анеуплоидии (p=0,032). Для других исследованных локусов отмечены некоторые различия по частотам генотипов между группами с высокой и низкой частотой хромосомных нарушений разных типов, которые, однако, не достигали уровня статистической значимости. Частоты аллелей между сравниваемыми группами варьировали в меньшей степени; статистически значимые различия зарегистрированы только между подгруппами с разным уровнем хромосомных аберраций (для rs25487 в гене XRCC1, p=0,039).

Преэклампсия (ПЭ), обусловливающая значительный уровень материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, является одним из наиболее тяжёлых гестационных осложнений, в реализации которого участвует множество генетических и средовых факторов. Используя метод позиционного клонирования в комбинации с биоинформационными подходами и анализом экспрессионных профилей генов, зарубежные исследователи в качестве высокоприоритетного позиционного кандидата ПЭ обозначили локус 2q22, включающий область гена рецептора активина 2-го типа - ACVR2A. В представленной работе проведён анализ роли наследственной вариабельности гена ACVR2А в формировании предрасположенности к ПЭ в различных этнических группах России. Установлена ассоциация полиморфизма rs17742342 гена ACVR2А с развитием тяжёлой формы ПЭ у русских, выявлены два рисковых гаплотипа. Показана популяционная специфичность в структуре неравновесия по сцеплению и распределении гаплотипов гена ACVR2a.

Исследовано генетическое разнообразие популяций четырёх этнических групп коренного населения Сибири (буряты, якуты, кеты, ханты) по SNP-маркёрам генов интерлейкина 4 и a-цепи рецептора интерлейкина 4. В исследованных популяциях, за исключением хантов, выявлен близкий спектр частот аллелей, сходный уровень ожидаемой гетерозиготности и показана низкая степень генетической дифференциации популяций.

Представлены данные о распределении в 15 мировых популяциях частот аллелей семи маркёров в генах, участвующих в клеточном иммунном ответе на паразитарные инфекции, поляризации иммунного ответа по Th2-пути и ассоциированных с атопическими и аллергическими фенотипами. Гены и популяции для исследования были выбраны исходя из гипотезы о сдвиге баланса иммунного ответа от Th2 к Th1-типу по мере расселения современного человека из экваториальной Африки в регионы с умеренным и арктическим климатом под действием естественного отбора, обеспечивающего адаптацию популяций к новым условиям среды обитания. В настоящем исследовании выявлено систематические изменение частот аллелей, играющих роль в иммунном ответе и в воспалительных реакциях, в популяциях человека по мере расселения из Африки. Показано, что эти изменения связаны со сменой климато-географических условий среды обитания, опосредованы естественным отбором, имеют отношение к подверженности распространённым болезням, и могут быть объяснены с позиций гипотезы канализации/деканализации взаимоотношений генотип-среда под действием естественного отбора.

Лизосомные болезни накопления относятся к врождённым нарушениям обмена. Несмотря на относительную редкость отдельных нозологических форм, более 50 различных лизосомных болезней накопления проявляются в неонатальный период и они должны быть учтены при дифференциальной диагностике патологических состояний новорождённых. В статье рассмотрены ранние клинические проявления лизосомных болезней накопления. Знание этих признаков может помочь уменьшить ошибки диагностики, содействовать раннему выявлению и назначению специальной терапии.

У больных с протезированными клапанами сердца г.Кемерова оценены частоты аллельных вариантов (SNP) генов CYP2C9 (rs1799853, rs1057910) и VKORC1 (rs9923231) методом TaqMan-генотипирования. Было показано, что в группе больных наблюдается отклонение от равновесия Харди-Вайнберга для rs1799853 гена CYP2C9 вследствие избытка гетерозигот СТ и отсутствия гомозигот по мутантному аллелю, ассоциированному со сниженной активностью фермента. В целом, частоты аллелей и генотипов по всем изученным полиморфным вариантам находятся в пределах величин, характерных для популяций европеоидного происхождения и больных с сердечно-сосудистой патологией, принимающих антикоагулянты. Все изученные SNP статистически значимо связаны с индивидуальной терапевтической дозой варфарина. Однако наиболее существенное значение при назначении антикоагулянтной терапии имеет определение SNP rs9923231 гена VKORC1, поскольку наблюдаются наибольшие различия в необходимой терапевтической дозе варфарина между носителями различных генотипов (АА - 3,61 мг, AG - 4,25 мг, GG - 5,94 мг (р = 9,7е-16)).

В двух сибирских популяциях (русские и тувинцы) проведено изучение генов IL12B, IL12RB1, IFNGR1, IFNGR2, STAT1, IKBKG, приводящих к развитию «синдрома атипичных семейных микобактериозов» (MIM 209950). При исследовании распространённости 12 наиболее часто встречающихся мутаций генов установлен мономорфизм по аллелям «дикого типа». Методом секвенирования генов мутации, приводящие к развитию синдрома менделирующей подверженности микобактерийным заболеваниям (МПМЗ), также не выявлены, однако идентифицированы 15 известных ранее полиморфных вариантов. При поиске ассоциаций этих вариантов с туберкулёзом (ТБ) в исследуемых популяциях методом «случай-контроль» впервые обнаружена связь полиморфизма rs2066797 гена STAT1 с заболеванием (р = 0,02).

Проведён анализ связи полиморфизма генов, участвующих в регуляции Th1- и Th2-профиля иммунного ответа, с бронхиальной астмой (БА) и туберкулёзом (ТБ). Полиморфные варианты rs12756687 гена PIAS3 и rs6737848 гена SOCS5 ассоциированы с развитием БА, а rs3760903 гена PIASY ассоциирован с развитием ТБ. Обнаружена разнонаправленная ассоциация полиморфизма rs2069705 гена IFNG в отношении изученных заболеваний: гетерозиготный генотип ассоциирован с БА, в то время как гомозиготный генотип CC этого гена оказывает протективный эффект в отношении риска ТБ. Специфичность полученных ассоциаций может рассматриваться как фактор, способствующий редкому сочетанию двух иммунологически «полярных» заболеваний.