Recurrent pregnancy loss (RPL) is a severe reproductive pathology with a significant component of unexplained etiology. Extended homozygous regions as a possible etiological factor for RPL were sought in the genomes of embryos. Twenty-two paired first-trimester spontaneously aborted embryos from eleven women with recurrent miscarriage were analyzed. All embryos had normal karyotypes according to metaphase karyotyping and conventional comparative genomic hybridization. SurePrint G3 Human CGH + SNP 4 x 180K microarrays (Agilent Technologies) were used to search for homozygous regions. As a result, 39 runs of homozygosity (ROH) were identified in extraem-bryonic tissues of 15 abortuses. Verification of recurrent homozygous regions was performed by Sanger sequencing. The presence of occasional heterozygous SNPs was shown in 25 extended ROHs, which may indicate that they did not arise de novo but were inherited from parents. In the course of inheritance in a series of generations, they may accumulate mutations, leading to heterozygosity for several sites in the initially homozygous population-specific regions. Homozygotization of recessive mutations is one of the putative mechanisms of the influence of such inherited ROHs on RPL development. The high frequency of extended ROHs detected in the present study may point to a role of inbreeding in RPL etiology. Homozygous regions may also occur due to uniparental disomy, and abnormalities of genomic imprinting may be another mechanism responsible for the pathological manifestation of ROHs in embryogenesis. Indeed, five predicted imprinted genes were identified within ROHs according to the Geneimprint database: OBSCN, HIST3H2BB, LMX1B, CELF4, and FAM59A. This work reports the first finding of a high frequency of extended ROHs in spontaneously aborted embryos with normal karyotypes from families with RPL.

Привычное невынашивание беременности является тяжелой репродуктивной патологией, при этом почти в половине случаев его этиология остается невыясненной. В настоящей работе проведено исследование протяженных гомозиготных районов (runs of homozygosity - ROH) в геноме как возможного этиологического фактора в развитии привычного невынашивания беременности. Всего проанализировано 22 парных абортуса первого триместра беременности от 11 женщин с привычным невынашиванием беременности. У всех абортусов был нормальный кариотип по результатам метафазного кариотипирования и сравнительной геномной гибридизации на метафазных пластинках. Для поиска гомозиготных регионов были использованы микрочипы SurePrint G3 Human CGH + SNP 4 x 180K (Agilent Technologies). В результате в экстраэмбриональных тканях 15 абортусов выявлены 39 гомозиготных областей. Для образцов с повторяющимися ROH была проведена верификация с помощью секвенирования по Сэнгеру. Для 25 протяженных ROH было показано наличие единичных гетерозиготных SNP, что может свидетельствовать в пользу того, что они образуются не de novo, а наследуются от родителей. При этом в ходе наследования в ряду поколений в них могут накапливаться мутации, приводящие к гетерозиготизации изначально гомозиготных участков генома. Один из возможных механизмов влияния таких унаследованных ROH на патогенез привычного невынашивания беременности - гомозиготизация рецессивных мутаций. Высокая частота длинных ROH, обнаруженная в настоящем исследовании, указывает на роль инбридинга в этиологии привычного невынашивания беременности. Гомозиготные области могут возникать также из-за однородительскои дисомии, следовательно, аномалии геномного импринтинга могут быть другим механизмом, ответственным за патологическое проявление гомозиготных районов в эмбриогенезе. В составе обнаруженных регионов гомозиготности в соответствии с базой данных Geneimprint было выявлено пять предположительно импринтированных генов: OBSCN, HIST3H2BB, LMX1B, CELF4 и FAM59A. В результате проведенного исследования впервые показана высокая частота длинных ROH в тканях спонтанных абортусов с нормальным кариотипом из семей с привычным невынашиванием беременности.

In this research, we present an overview of the biometals content in serum and hair samples taken from children with autism spectrum disorder (ASD). Under the observation were 38 children with ASD (age 7.9 ± 2 years). The comparison group included 20 children without ASD symptoms (age 7.7 ± 2 years). We found elevated levels of magnesium and phosphorus (4.3 and 2.8 times), as well as iron and selenium deficiencies in hair samples collected from children with ASD. Children with ASD had a statistically significant excess cadmium content in the hair compared with the control group (U = 91, p = 0.038); an excess of toxic elements (aluminum, mercury, cadmium) was detected in the blood serum of children with ASD. It was found that the level of elements essential for the functioning of the nervous and immune systems was lower, and the amount of toxic trace elements was significantly higher in children with ASD.

Изучено содержание биометаллов в образцах сыворотки крови и волос у детей с установленным диагнозом расстройства аутистического спектра (РАС). Обследованы 38 детей с РАС (средний возраст 7,9±2 лет) и 20 детей без симптомов РАС, вошедшие в группу сравнения (средний возраст 7,7±2 лет). В образцах волос, собранных у детей с РАС, обнаружены повышенное содержание магния и фосфора (в 4,3 и 2,8 раз), а также дефицит железа и селена. У детей с РАС зарегистрировано статистически значимое избыточное содержание кадмия в волосах по сравнению с контрольной группой ( U = 91, p = 0,038); в сыворотке крови у детей с РАС выявлен избыток токсичных элементов (алюминия, ртути, кадмия). Установлено, что у детей с РАС понижен уровень эссенциальных элементов, участвующих в функционировании нервной и иммунной систем, и статистически значимо повышено содержание токсичных микроэлементов.

Populations of the indigenous ethnic groups of Northern Eurasia are of considerable interest for population genomics, both because they have been relatively poorly studied with the use of modern genomic technologies and owing to the specificity of their gene pools that developed in various genetic-demographic conditions. We used genotype data on 242 179 autosomal SNPs of 876 individuals to search for regions with runs of homozygosity of more than 1 Mb. For Siberian populations, the number of runs of homozygosity and their total length was higher than for other populations of Northern Eurasia.

Популяции коренных этносов Северной Евразии представляют значительный интерес для популяционной геномики как в силу относительно слабой их изученности с привлечением современных геномных технологий, так и по причине специфичности их генофондов, развивавшихся в различных генетико-демографических условиях. Мы использовали данные генотипов по 242 179 аутосомным SNP у 876 человек для поиска регионов высокой гомозиготности протяженностью более 1 Mb. Для популяций Сибири обнаружено большее общее количество и большая суммарная длина регионов высокой гомозиготности, чем для других исследованных популяций Северной Евразии.

Obesity is one of the global health problems resulting in significant economic and social damage in both developed and developing countries. Overweight and obesity are key risk factors of diabetes and cardiovascular and oncological diseases that cause high morbidity and mortality. In the present paper, the method of multiplex genotyping of polymorphic variants of genes associated with obesity and variability of body mass index (BMI) was developed on the basis of multilocus PCR and MALDI-TOF mass spectrometry of DNA molecules. The frequencies of 51 single-nucleotide polymorphisms of obesity candidate genes in a population sample of Russians in Kemerovo were characterized. The results obtained were compared with the data for populations from the 1000 Genomes project. The association of markers rs12446632 of the LOC105371116 locus and rs16851483 of the RASA2 gene with BMI variability in the Russian population of Kemerovo was shown.

Ожирение является одной из глобальных проблем здравоохранения, приводящих к существенному экономическому и социальному ущербу как в развитых, так и в развивающихся странах. Избыточный вес и ожирение – ключевые факторы риска сахарного диабета, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, обусловливающих высокую заболеваемость и смертность. В представленной статье разработан метод мультиплексного генотипирования полиморфных вариантов генов, ассоциированных с ожирением и вариабельностью показателя индекса массы тела (ИМТ), основанный на многолокусной ПЦР и MALDI-TOF-масс-спектрометрии молекул ДНК. Охарактеризованы частоты 51 однонуклеотидного полиморфизма генов-кандидатов ожирения в популяционной выборке русских г. Кемерово. Полученные результаты сопоставлены с данными для популяций из проекта “1000 геномов”. Показана ассоциация маркеров rs12446632 локуса LOC105371116 и rs16851483 гена RASA2 с вариабельностью ИМТ у русских г. Кемерово.

Human adaptation to extreme climatic and geographic conditions mediated by natural selection may be one of the major factors for formation of genetic structure in North Eurasian populations. Using data on a genome-wide set of single nucleotide polymorphisms (SNPs), we searched for the signals of positive selection in five populations of Siberia and the Russian European North. From 113 to 185 genomic regions with extended homozygous haplotypes blocks containing altogether 771 genes were found in each of the populations. Cross-population search of the selection targets resulted in about 150 genomic regions, 57 of which overlap with the results of haplotype analysis in individual populations. Genomic loci with the most profound signals of positive selection in northern populations include regions of SLC30A9, CACNA1C, KCNQ5, ABCA1, ALDH1A2, CSMD1, RBFOX1, and WWOX, as well as some other genes. Bioinformatics analysis demonstrated that major biological processes where selection targets are implicated are those conferring the response to external stimuli, including proteins, nutrients, and glucose, and defense reactions, including inflammatory immune response. The network of protein-protein interactions of genes under positive selection forms distinct clusters related to a number of biological processes indicated above. Results of the study indicate that non-neutral microevolution mechanisms may play a substantial role in genetic structuring of the human populations during long-term adaptation to unfavorable environmental conditions.

Адаптация популяций человека к экстремальными климато-географическим условиям среды обитания, опосредованная естественным отбором, может являться одним из основных факторов формирования генетической структуры популяций Северной Евразии. Используя данные полногеномного набора однонуклеотидных полиморфных маркеров (SNP), мы провели поиск сигналов направленного отбора в 5 популяциях Сибири и европейской части России. Для каждой из популяций обнаружено от 113 до 185 регионов генома, формирующих протяженные гомозиготные блоки гаплотипов, содержащие в совокупности 771 ген. Кросс-популяционный поиск мишеней отбора выявил еще около 150 участков генома, в том числе – 57 пересекающихся с результатами гаплотипического анализа в отдельных популяциях. Среди локусов генома, несущих наиболее выраженные сигналы направленного отбора в северных популяциях, можно выделить области генов SLC30A9, CACNA1C, KCNQ5, ABCA1, ALDH1A2, CSMD1, RBFOX1, WWOX и ряд других. Биоинформационный анализ показал, что основными биологическими процессами, в которые вовлечены мишени отбора в северных популяциях, являются процессы ответа на внешние стимулы, включая белки, нутриенты и глюкозу, и защитные реакции организма, включая воспалительный ответ. Сеть белок-белковых взаимодействий продуктов генов, находящихся в регионах направленного отбора в геноме, формирует выраженные кластеры, соотносящиеся с некоторыми из указанных биологических процессов. Результаты работы свидетельствуют, что механизмы не-нейтральной микроэволюции могут играть существенную роль в формировании генетической структуры популяций человека в ходе долговременной адаптации к неблагоприятным условиям среды обитания.

Histamine is a biologically active substance of local effect, but is involved in the regulation of different processes in the body, including the pathogenesis of diseases. In the present review, molecular genetic, clinical, and experimental studies on the role of histamine and key genes of its metabolism in the pathogenesis of diseases are summarized. Data on associated polymorphic variants (30 SNPs, 1 CNV) of key histamine metabolism genes with multifactorial diseases are given, including HDC (involved in the synthesis of histamine), HNMT, AOC1, MAOB, ALDH7A1 (involved in the processes of histamine degradation), and HRH1, HRH2, HRH3, HRH4 (histamine receptors): associations were established with allergic and oncological diseases, diseases of nervous and cardiovascular systems, gastrointestinal tract, metabolic disorders, etc. A nonrandomness of established associations of histamine metabolic pathway genes with pathological conditions is supported by clinical observations and experimental studies performed on model objects and cell lines. Moreover, according to clinical and experimental data, a wider range of pathological conditions in which risk structural and functional peculiarities of key histamine metabolic pathway genes will make a certain contribution can be expected. The questions of the complexity of determining the significance of histamine level and structural and functional peculiarities of histamine metabolic pathway genes in terms of a positive/negative effect on the body, as well as some possible reasons for inconsistency of association studies performed in different ethnoterritorial groups, are discussed.

Гистамин является биологически активным веществом локального действия, но вовлечен в регуляцию различных процессов в организме, в том числе и в патогенез болезней. В настоящем обзоре представлены обобщения молекулярно-генетических, клинических и экспериментальных исследований, посвященных изучению роли гистамина и ключевых генов его метаболизма в патогенезе болезней. Приводятся данные об ассоциированных полиморфных вариантах (30 SNP, 1 CNV) ключевых генов метаболизма гистамина с многофакторными заболеваниями, в том числе HDC (участвует в синтезе гистамина), HNMT, AOC1, MAOB, ALDH7A1 (вовлечены в процессы деградации гистамина) и HRH1, HRH2, HRH3, HRH4 (рецепторы гистамина): ассоциации установлены с аллергическими и онкологическими заболеваниями, болезнями нервной и сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, обменными нарушениями и др. О неслучайности установленных ассоциаций генов гистаминового метаболического пути с патологическими состояниями свидетельствуют клинические наблюдения и экспериментальные исследования, выполненные на модельных объектах и клеточных линиях. Более того, согласно клиническим и экспериментальным данным можно ожидать более широкий спектр патологических состояний, в формирование риска которых определенный вклад будут вносить структурно-функциональные особенности ключевых генов гистаминового метаболического пути. Обсуждаются вопросы сложности определения значимости уровня гистамина и структурно-функциональных особенностей генов гистаминового метаболического пути с позиций благоприятного/негативного влияния на функционирование организма, а также некоторые возможные причины противоречивости ассоциативных исследований, выполненных в разных этнотерриториальных группах.

Using chromosome microarray analysis, 52 samples of placental tissues from first trimester human spontaneous abortions were examined. One hundred twenty copy number variations (CNVs) were identified, affecting one or more genes (total of 427 genes). Using enrichment analysis with the mammalian phenotype ontology, all genes were divided into 183 categories (p ≤ 0.05). The embryogenesis category included 22 genes: AIP, BMP4, BMP5, CDKN1C, EXT1, GAB1, H19, HOXD13, IGF2, KIT, LDHA, NKX2-5, NRK, PEG3, PHLDA2, SMCHD1, SMN1, TBX3, TGIF1, TH, TLX2, and TRR. In this paper, the functions of each of the above genes and pathological phenotypes associated with mutations in them are discussed. A hypothesis of the pleiotropic effect of genes involved in CNVs in spontaneous abortions is proposed.

С помощью микроматричного хромосомного анализа исследованы 52 образца плацентарных тканей спонтанных абортусов человека первого триместра беременности. Выявлены 120 вариаций числа копий участков ДНК (CNV), затрагивающих один или несколько генов (всего 427 генов). С использованием биоинформационного алгоритма анализа обогащения при применении онтологии “Фенотип млекопитающих” все гены были разделены на 183 категории (р ≤ 0.05). Категория “Эмбриогенез” включала 22 гена: AIP, BMP4, BMP5, CDKN1C, EXT1, GAB1, H19, HOXD13, IGF2, KIT, LDHA, NKX2-5, NRK, PEG3, PHLDA2, SMCHD1, SMN1, TBX3, TGIF1, TH, TLX2, TRRAP. Рассмотрены функции каждого из приведенных генов и патологические состояния, ассоциированные с мутациями в них; высказана гипотеза о плейотропном эффекте генов, вовлеченных в CNV у спонтанных абортусов.

Abstract: Differential gene expression during development is maintained by complex regulatory epigenetic mechanisms that provide the formation of different specialized cell types. Subsequently, a multicellular organism is a mosaic of cells with differing epigenetic characteristics. It seems likely that exceeding the limits of normal epigenetic variability may cause the occurrence of pathological mosaic states in which one part of the cell population has a normal epigenotype, while the other part carries modified epigenetic information. In this review, using the genomic imprinting as a classical epigenetic phenomenon, for the first time, the prevalence of epigenetic mosaicism and the mechanisms of its origin, as well as its role in the etiology of hereditary disorders, determined by the dysfunction of imprinted genomic loci are summarized.